اپی‌ژنتیک در بیماری و سرطان

این بخش به موضوعاتی می‌پردازد که مکانیسم‌های اپی‌ژنتیک — متیلاسیون DNA، تغییر هیستون، و بازسازی کروماتین — را به بیماری‌های انسانی مرتبط می‌سازد، با سرطان به عنوان مثال اصلی و بهترین توصیف شده. این بخش تغییرات اپی‌ژنتیک را به عنوان لایه‌ای ارثی اما بالقوه برگشت‌پذیر از تنظیم ژن در نظر می‌گیرد که اختلال در آن به بدخیمی و به فهرست رو به رشدی از اختلالات تکوینی و اکتسابی کمک می‌کند.

Definition

اپی‌ژنتیک در بیماری به مطالعه چگونگی تغییرات در بیان ژن که در توالی DNA رمزگذاری نشده‌اند — عمدتاً متیلاسیون غیرطبیعی DNA و تغییر هیستون — اشاره دارد که وضعیت‌های پاتولوژیک، به ویژه سرطان، را هدایت یا به آن کمک می‌کنند.

Scope

این بخش خواننده را در زمینه اپی‌ژنتیک سرطان، خاموش شدن ژن‌های سرکوب‌کننده تومور از طریق متیلاسیون جزیره CpG پروموتر، هدف‌گیری درمانی آنزیم‌های تغییردهنده کروماتین، و اختلالات نادر مادرزادی ناشی از جهش در ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک راهنمایی می‌کند. این یک مرور کلی مرجع است؛ جزئیات ضروری در مدخل‌های موضوعی جداگانه زیر آن قرار دارند.

Sub-topics

• اپی‌ژنتیک سرطان
• متیلاسیون و خاموش‌سازی جزایر CpG
• داروهای تغییردهنده کروماتین و مهارکننده‌های HDAC
• اختلالات نادر اپی‌ژنتیک

Core questions

• تغییرات اپی‌ژنتیک چگونه در ایجاد بیماری با جهش‌های ژنتیکی تفاوت دارند؟
• چرا سرطان هم هیپومتیلاسیون جهانی و هم هیپرمتیلاسیون کانونی پروموتر را نشان می‌دهد؟
• کدام تغییرات اپی‌ژنتیک مرتبط با بیماری علّی هستند و کدام پیامدی؟
• چه چیزی برگشت‌پذیری نشانه‌های اپی‌ژنتیک را از نظر درمانی جذاب می‌کند؟

Key concepts

• اختلال تنظیم اپی‌ژنتیک به عنوان یک ویژگی بارز سرطان
• برگشت‌پذیری نشانه‌های اپی‌ژنتیک
• خاموش شدن ژن سرکوب‌کننده تومور
• هیپومتیلاسیون جهانی در مقابل هیپرمتیلاسیون کانونی
• جهش در ژن‌های ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک
• نشانگرهای زیستی اپی‌ژنتیک

Mechanisms

تغییرات اپی‌ژنتیک مرتبط با بیماری از طریق همان ماشین‌آلاتی عمل می‌کنند که تنظیم طبیعی ژن را حفظ می‌کنند. در سرطان، ژنوم معمولاً از دست دادن گسترده متیلاسیون DNA (هیپومتیلاسیون) را نشان می‌دهد که می‌تواند کروموزوم‌ها را بی‌ثبات کرده و مناطق معمولاً خاموش را دوباره فعال کند، در کنار هیپرمتیلاسیون متراکم جزایر CpG در پروموترهای ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، که آن‌ها را بدون تغییر توالی زیرین خاموش می‌کند. الگوهای تغییر هیستون و کمپلکس‌های بازسازی کروماتین نیز به همین ترتیب مختل می‌شوند. از آنجا که این نشانه‌ها توسط آنزیم‌ها نوشته و پاک می‌شوند، تغییرات اصولاً برگشت‌پذیر هستند، که آن‌ها را از جهش‌های ژنتیکی ثابت متمایز می‌کند و اساس درمان اپی‌ژنتیک را تشکیل می‌دهد.

Clinical relevance

تغییرات اپی‌ژنتیک نشانگرهای زیستی تشخیصی و پیش‌آگهی را فراهم می‌کنند و اساس یک دسته نوظهور از درمان‌های هدف‌گیرنده کروماتین هستند. این مدخل چگونگی ارتباط اختلال اپی‌ژنتیک با بیماری را برای جهت‌گیری آموزشی توصیف می‌کند؛ این یک راهنمای بالینی نیست و تشخیص یا درمان هیچ فردی را هدایت نمی‌کند.

Epidemiology

تغییرات اپی‌ژنتیک تقریباً در تمام سرطان‌های انسانی مورد مطالعه شناسایی شده‌اند، و تنظیم اپی‌ژنتیک مختل شده به طور فزاینده‌ای در سندرم‌های تکوینی، بیماری‌های متابولیک و عصبی شناخته می‌شود. فراوانی دقیق جمعیت بسته به بیماری متفاوت است و در مدخل‌های موضوعی مربوطه مورد بررسی قرار می‌گیرد تا اینکه در اینجا خلاصه شود.

History

ارتباط بین اپی‌ژنتیک و بیماری از دهه 1980 به بعد از طریق تحقیقات سرطان برقرار شد، زمانی که هیپومتیلاسیون جهانی و هیپرمتیلاسیون ژن-خاص برای اولین بار در تومورها مستند شد. بررسی‌های متوالی توسط جونز و بیلین، استلر، و فاینبرگ این یافته‌ها را در یک تصویر منسجم ترکیب کردند که در آن ضایعات اپی‌ژنتیک و ژنتیکی در بیماری همکاری می‌کنند، و این چارچوب را فراتر از سرطان به سایر اختلالات انسانی گسترش دادند.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

تغییر اپی‌ژنتیک با جهش ژنتیکی چه تفاوتی دارد؟

یک جهش ژنتیکی توالی DNA را تغییر می‌دهد، در حالی که یک تغییر اپی‌ژنتیک نحوه بیان ژن‌ها را تغییر می‌دهد — برای مثال از طریق متیلاسیون DNA یا تغییر هیستون — بدون تغییر توالی، و چنین تغییراتی اغلب بالقوه برگشت‌پذیر هستند.

چرا سرطان مثال اصلی در این زمینه است؟

سرطان بیماری‌ای است که در آن تغییرات اپی‌ژنتیک به طور کامل‌تری نقشه‌برداری شده‌اند، که هم هیپومتیلاسیون در سراسر ژنوم و هم خاموش شدن کانونی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را نشان می‌دهد، که آن را به مدلی برای درک گسترده‌تر اپی‌ژنتیک در بیماری تبدیل کرده است.