انتخاب و تفسیر آزمایش ژنتیک

انتخاب و تفسیر آزمایش ژنتیک حوزه‌ای از مشاوره ژنتیک است که به تصمیم‌گیری در مورد زمان مناسب بودن یک آزمایش ژنتیک، انتخاب از میان انواع آزمایش‌های موجود، و تبدیل نتیجه آزمایشگاهی به یک بیانیه بالینی معنادار می‌پردازد. این حوزه، سؤال بالینی که انگیزه آزمایش را ایجاد کرده است را به شواهد مولکولی که آزمایشگاه می‌تواند ارائه دهد و به عدم قطعیتی که اغلب این شواهد را همراهی می‌کند، مرتبط می‌سازد.

Definition

انتخاب و تفسیر آزمایش ژنتیک به فرآیندهای مرتبط انتخاب یک آزمایش ژنتیک مناسب برای یک سؤال بالینی و به کارگیری چارچوب‌های شواهد استاندارد برای طبقه‌بندی و گزارش انواع حاصل، از جمله قطعیت و پیامدهای بالینی آنها، اشاره دارد.

Scope

این حوزه خواننده را با مسیر کامل یک آزمایش ژنتیک آشنا می‌کند: نشانه‌هایی که توجیه کننده سفارش آن هستند، عملکرد تحلیلی و بالینی استراتژی‌های مختلف آزمایش، چارچوب استاندارد مورد استفاده برای طبقه‌بندی انواع توالی از خوش‌خیم تا بیماری‌زا، مشکل خاص انواع با اهمیت نامشخص، غربالگری در سطح جمعیت و ناقلین، و مدیریت نتایج یافت شده به صورت اتفاقی و نه جستجو شده. این موارد را به عنوان موضوعات روش‌شناختی و تفسیری بررسی می‌کند، نه به عنوان پروتکلی برای مدیریت بیمار فردی.

Sub-topics

• غربالگری ناقلین و آزمایش جمعیت
• تفسیر واریانت‌های بیماری‌زا و خوش‌خیم
• یافته‌های ثانویه و اتفاقی
• موارد مصرف و کاربرد بالینی آزمایش
• انواع با اهمیت نامشخص

Core questions

• چه زمانی یک آزمایش ژنتیک نشان داده می‌شود و قرار است به چه سؤال بالینی پاسخ دهد؟
• چگونه استراتژی‌های مختلف آزمایش (تک‌ژن، پنل، اگزوم، ژنوم) برای یک نشانه خاص انتخاب می‌شوند؟
• بیماری‌زایی یک نوع توالی چگونه از شواهد موجود طبقه‌بندی می‌شود؟
• عدم قطعیت در طبقه‌بندی و یافته‌های اتفاقی چگونه باید مدیریت و اطلاع‌رسانی شوند؟

Key concepts

• نشانه آزمایش و کاربرد بالینی
• اعتبار تحلیلی در مقابل اعتبار بالینی
• طبقه‌بندی انواع (از خوش‌خیم تا بیماری‌زا)
• نوع با اهمیت نامشخص
• غربالگری ناقلین و جمعیت
• یافته‌های ثانویه و اتفاقی
• مشاوره قبل و بعد از آزمایش

Mechanisms

یک آزمایش ژنتیک با یک سؤال بالینی آغاز می‌شود که تعیین می‌کند کدام استراتژی مناسب است، از سنجش‌های هدفمند تک‌متغیری تا پنل‌ها، توالی‌یابی اگزوم و ژنوم، که هر کدام دامنه تشخیص و هزینه متفاوتی دارند (Schwarze et al., 2018). سپس آزمایشگاه انواع را شناسایی کرده و آنها را بر اساس یک چارچوب شواهد استاندارد طبقه‌بندی می‌کند که فراوانی جمعیت، پیش‌بینی‌های محاسباتی، داده‌های عملکردی و تفکیک را برای قرار دادن هر نوع در مقیاس خوش‌خیم تا بیماری‌زا وزن می‌کند (Richards et al., 2015). تفسیر همچنین به بافت بالینی بستگی دارد: یک نوع مشابه ممکن است بسته به فنوتیپ، سابقه خانوادگی و دلیل آزمایش، پیامدهای متفاوتی داشته باشد. آزمایش فارماکوژنومیک نشان می‌دهد که چگونه ژنوتیپ از طریق روابط شناخته شده ژن-دارو به یک پیامد بالینی پایین‌دستی مرتبط می‌شود (Wang et al., 2011).

Clinical relevance

درک نحوه انتخاب و تفسیر آزمایش‌های ژنتیک برای ارزیابی شواهد ژنتیکی و برای عملکرد مشاوره ژنتیک حیاتی است. این حوزه نحوه تولید و طبقه‌بندی نتایج و نحوه اطلاع‌رسانی قطعیت آنها را توضیح می‌دهد؛ این یک جهت‌گیری مرجع برای درک مسیر آزمایش است و مبنایی برای سفارش آزمایش‌ها یا تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

استفاده بالینی از آزمایش‌های ژنتیکی و ژنومیک با کاهش هزینه‌های توالی‌یابی به طور قابل توجهی گسترش یافته است، از آزمایش‌های تک‌ژنی برای اختلالات خاص به توالی‌یابی اگزوم و ژنوم در بسیاری از موارد؛ شواهد اثربخشی هزینه برای رویکردهای گسترده‌تر همچنان ناهمگون است (Schwarze et al., 2018).

History

آزمایش ژنتیک از سنجش‌های سیتوژنتیک و بیوشیمیایی به سمت روش‌های مبتنی بر DNA و سپس روش‌های توالی‌یابی با توان بالا رشد کرد. با افزایش حجم و گستره انواع شناسایی شده، این حوزه چارچوب‌های مشترکی را برای طبقه‌بندی بیماری‌زایی انواع توسعه داد که در توصیه اجماع ACMG/AMP در سال 2015 تثبیت شد و نحوه وزن‌دهی شواهد و گزارش نتایج توسط آزمایشگاه‌ها را استاندارد کرد (Richards et al., 2015).

Debates

آزمایش خط اول چقدر باید گسترده باشد؟

اینکه آیا با آزمایش‌های هدفمند شروع کنیم یا با توالی‌یابی اگزوم/ژنوم، شامل مبادلات در بازده تشخیصی، هزینه و بار یافته‌های نامشخص یا اتفاقی است، و پایه شواهد اثربخشی هزینه هنوز در حال توسعه است.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• schwarze-2018

Frequently asked questions

این حوزه چه چیزی را پوشش می‌دهد؟

این حوزه نحوه انتخاب یک آزمایش ژنتیک برای یک سؤال بالینی و نحوه طبقه‌بندی، گزارش و درک نتیجه آزمایشگاهی از نظر قطعیت و معنای بالینی را پوشش می‌دهد.

آیا توالی‌یابی گسترده‌تر همیشه بهتر از یک آزمایش هدفمند است؟

لزوماً خیر؛ استراتژی‌های گسترده‌تر مانند توالی‌یابی اگزوم یا ژنوم دامنه را افزایش می‌دهند اما هزینه و احتمال یافته‌های نامشخص یا اتفاقی را نیز بالا می‌برند، بنابراین انتخاب مناسب به سؤال بالینی بستگی دارد.