انواع با اهمیت نامشخص

یک نوع با اهمیت نامشخص (VUS) تغییری در DNA است که شواهد موجود برای طبقه‌بندی آن به عنوان بیماری‌زا یا بی‌ضرر کافی نیست. این رده میانی از طبقه‌بندی استاندارد پنج‌گانه است و نه نشان‌دهنده یافته‌ای درباره خطر بیمار، بلکه بیانیه‌ای درباره محدودیت‌های دانش فعلی است. طبقه‌بندی‌های VUS رایج هستند و می‌توانند با انباشت شواهد مجدداً طبقه‌بندی شوند.

Definition

یک نوع با اهمیت نامشخص، یک نوع توالی است که شواهد انباشته شده برای طبقه‌بندی آن به عنوان بیماری‌زا یا خوش‌خیم کافی نیست و آن را در رده مرکزی چارچوب طبقه‌بندی استاندارد شده تا زمان دستیابی به داده‌های بیشتر قرار می‌دهد.

Scope

این موضوع توضیح می‌دهد که چرا رده نامشخص وجود دارد، چه چیزی آن را از طبقه‌بندی‌های بیماری‌زا و خوش‌خیم متمایز می‌کند، چگونه انواع با گذشت زمان مجدداً طبقه‌بندی می‌شوند، و چالش‌هایی که یافته‌های VUS برای مشاوره و گزارش‌دهی آزمایشگاهی ایجاد می‌کنند. این موضوع به مشکلات تفسیری و ارتباطی عدم قطعیت می‌پردازد تا ارائه قوانینی برای اقدام بالینی در مورد VUS.

Core questions

• چرا یک رده نامشخص بین خوش‌خیم و بیماری‌زا وجود دارد؟
• چه نوع شواهدی یک نوع را از رده نامشخص خارج می‌کند؟
• VUS چگونه و چه زمانی مجدداً طبقه‌بندی می‌شوند؟
• چرا ارتباط یافته‌های VUS چالش‌برانگیز است؟

Key concepts

• رده نامشخص طبقه‌بندی
• شواهد ناکافی یا متناقض
• طبقه‌بندی مجدد با گذشت زمان
• احتمال بیماری‌زایی
• ارتباط عدم قطعیت
• عدم قابلیت اقدام VUS

Mechanisms

یک نوع زمانی نامشخص طبقه‌بندی می‌شود که شواهد وزن‌دار نه به آستانه (احتمالاً) بیماری‌زا و نه به آستانه (احتمالاً) خوش‌خیم می‌رسد، یا زمانی که شواهد از نظر داخلی متناقض هستند (Richards et al., 2015). تحت بازفرمولاسیون بیزی معیارها، رده نامشخص با نواری از احتمال پسین متوسط بیماری‌زایی مطابقت دارد تا یک وضعیت بیولوژیکی گسسته (Tavtigian et al., 2018). از آنجا که طبقه‌بندی منعکس‌کننده شواهد فعلی است، داده‌های انباشته شده، مانند اطلاعات جدید فراوانی جمعیت، مطالعات عملکردی، خانواده‌های آسیب‌دیده اضافی، یا تفسیرهای مشترک در آزمایشگاه‌ها، می‌تواند یک نوع را به رده‌های خوش‌خیم یا بیماری‌زا منتقل کند؛ انواع تعداد کپی نیز به طور مشابه تحت استاندارد خودشان مشمول طبقه‌بندی‌های نامشخص هستند (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

یک VUS، طبق تعریف، به عنوان قابل اقدام بالینی تثبیت نشده است، و درک این موضوع برای ارزیابی و انتقال نتایج ژنتیکی بدون اغراق یا نادیده گرفتن آنها ضروری است. این موضوع توضیح می‌دهد که طبقه‌بندی نامشخص به چه معناست و چگونه می‌تواند تغییر کند؛ این یک گزارش مرجع است و مدیریت بالینی هیچ نوع خاصی را هدایت نمی‌کند.

Epidemiology

طبقه‌بندی‌های نامشخص در توالی‌یابی بالینی، به ویژه برای آزمایش‌های گسترده و برای ژن‌ها یا جمعیت‌هایی با داده‌های مرجع کم، رایج هستند؛ فراوانی آنها با گذشت زمان برای یک ژن خاص با انباشت شواهد مشترک و طبقه‌بندی مجدد انواع، تمایل به کاهش دارد (Richards et al., 2015).

History

رده صریح نامشخص به عنوان میانه طرح پنج‌رده‌ای ACMG/AMP رسمی شد و به آزمایشگاه‌ها راهی مشخص برای گزارش انواع ارائه داد که شواهد نمی‌توانستند آنها را حل کنند (Richards et al., 2015). مدل‌سازی بیزی بعدی روشن کرد که این رده نشان‌دهنده یک احتمال میانی است تا یک وضعیت ثابت، و اینکه آستانه‌ها، نه زیست‌شناسی، آن را از رده‌های مجاور جدا می‌کنند (Tavtigian et al., 2018).

Debates

چگونه باید نوار نامشخص محدود شود؟

محل تعیین آستانه‌های احتمال که نامشخص را از احتمالاً خوش‌خیم و احتمالاً بیماری‌زا جدا می‌کند، بر تعداد انواع نامشخص تأثیر می‌گذارد، و مدل‌سازی کمی برای استدلال برای مرزهای سازگارتر استفاده شده است.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

آیا یک نوع با اهمیت نامشخص به این معنی است که فرد بیمار است؟

خیر. این بدان معناست که شواهد در حال حاضر برای گفتن اینکه آیا این نوع مضر است یا بی‌ضرر، کافی نیست. این بیانیه‌ای درباره محدودیت‌های دانش است، نه یک یافته خطر اثبات شده.

آیا یک VUS می‌تواند بعداً طبقه‌بندی خود را تغییر دهد؟

بله. با انباشت شواهد جدید، مانند داده‌های جمعیت، مطالعات عملکردی، یا تفسیرهای مشترک آزمایشگاهی، یک نوع می‌تواند به سمت خوش‌خیم یا بیماری‌زا مجدداً طبقه‌بندی شود.