حساسیت ژنتیکی و محرک‌های محیطی

بیماری‌های خودایمنی روماتیسمی صفات پیچیده‌ای هستند: هیچ ژن واحدی باعث آن‌ها نمی‌شود، اما بسیاری از واریانت‌های ژنتیکی — که ناحیه HLA در رأس آن‌ها قرار دارد — حساسیت را افزایش می‌دهند و بیماری معمولاً تنها زمانی ظاهر می‌شود که افراد مستعد با محرک‌های محیطی مواجه شوند. این تعامل ژن-محیط، خوشه‌بندی خانوادگی، همخوانی ناقص دوقلوها و فاز طولانی پیش‌بالینی خودایمنی را توضیح می‌دهد.

Definition

حساسیت ژنتیکی به بیماری روماتیسمی، جزء ارثی خطر است — عمدتاً آلل‌های HLA به علاوه بسیاری از واریانت‌های غیر HLA با اثر کوچک — که در ترکیب با محرک‌های محیطی، احتمال ابتلا به بیماری خودایمنی را افزایش می‌دهد.

Scope

این موضوع معماری ژنتیکی حساسیت روماتیسمی، نقش محوری ناحیه HLA/MHC، سهم بسیاری از واریانت‌های غیر HLA و مواجهه‌های محیطی را که تصور می‌شود باعث تحریک بیماری در افراد مستعد می‌شوند، پوشش می‌دهد. این مبحث حساسیت را به عنوان یک مکانیسم در سطح جمعیت در نظر می‌گیرد، نه به عنوان پیش‌بینی خطر ژنتیکی فردی.

Core questions

• چرا ناحیه HLA قوی‌ترین جایگاه خطر ژنتیکی برای بسیاری از بیماری‌های روماتیسمی است؟
• چگونه بسیاری از واریانت‌های با اثر کوچک در یک معماری صفت پیچیده ترکیب می‌شوند؟
• کدام مواجهه‌های محیطی به عنوان محرک در افراد مستعد عمل می‌کنند؟
• چگونه ژن‌ها و محیط برای شکستن تحمل با یکدیگر تعامل دارند؟

Key concepts

• معماری صفت پیچیده (پلی‌ژنیک)
• ارتباط HLA/MHC و اپیتوپ مشترک
• جایگاه‌های حساسیت غیر HLA
• مطالعات انجمن سراسر ژنوم
• تعامل ژن-محیط
• محرک‌های محیطی (سیگار کشیدن، عفونت)
• وراثت‌پذیری و همخوانی دوقلو

Mechanisms

حساسیت به بیماری روماتیسمی در بسیاری از جایگاه‌ها توزیع شده است، با ناحیه HLA/MHC که بیشترین اثر را دارد زیرا آلل‌های کلاس II خاص، شکل‌گیری پپتیدهای خودی را که به سلول‌های T ارائه می‌شوند، تعیین می‌کنند؛ ساختار این ناحیه به تفصیل توسط de Bakker و همکاران (2006) ترسیم شد و مطالعات انجمن سراسر ژنوم (genome-wide association studies) مانند کنسرسیوم کنترل موارد Wellcome Trust (2007) تعداد زیادی از واریانت‌های خطر اضافی با اثرات فردی متوسط را شناسایی کردند. این واریانت‌ها آستانه‌ای از اختلال تنظیم ایمنی را تعیین می‌کنند که مواجهه‌های محیطی می‌توانند از آن عبور کنند. در آرتریت روماتوئید، تعامل آلل‌های اپیتوپ مشترک HLA با سیگار کشیدن نمونه‌ای شناخته شده از تعامل ژن-محیط است که ایمنی ضد پروتئین سیترولینه را تقویت می‌کند (McInnes & Schett, 2011)؛ در لوپوس، هم عوامل ژنتیکی و هم عوامل محیطی بر تحمل مختل شده همگرا می‌شوند (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

دانستن اینکه بیماری‌های روماتیسمی صفات پیچیده ژن-محیطی هستند، توضیح می‌دهد که چرا آن‌ها در خانواده‌ها بدون پیروی از وراثت ساده خوشه‌بندی می‌شوند و چرا مواجهه‌های قابل تغییر اهمیت دارند. این مدخل مکانیسم‌های حساسیت در سطح جمعیت را توصیف می‌کند؛ این مبنایی برای آزمایش ژنتیکی فردی یا مشاوره خطر نیست.

Epidemiology

برآوردهای وراثت‌پذیری از مطالعات دوقلو و خانوادگی نشان‌دهنده سهم ژنتیکی قابل توجه اما ناقص در بیماری‌هایی مانند آرتریت روماتوئید و لوپوس است، با همخوانی بالاتر در دوقلوهای همسان نسبت به دوقلوهای ناهمسان، که بر نقش محیط در کنار ژن‌ها تأکید می‌کند، همانطور که در ادبیات ذکر شده خلاصه شده است.

History

ارتباطات HLA با بیماری‌های روماتیسمی، از جمله ارتباط بین آلل‌های کلاس II و آرتریت روماتوئید که در فرضیه اپیتوپ مشترک مطرح شد، از دهه 1970 به بعد برقرار شد. ظهور مطالعات انجمن سراسر ژنوم در دهه 2000، که توسط کنسرسیوم کنترل موارد Wellcome Trust نمونه‌سازی شد، معماری پلی‌ژنیک این بیماری‌ها را آشکار کرد و حساسیت را به عنوان مجموع بسیاری از واریانت‌های در تعامل با محرک‌های محیطی بازتعریف کرد.

Debates

چه مقدار از خطر بیماری را می‌توان با ژنتیک توضیح داد؟

مطالعات سراسر ژنوم بسیاری از جایگاه‌ها را شناسایی می‌کنند، اما تنها بخشی از وراثت‌پذیری تخمین زده شده را توضیح می‌دهند و این سؤال را باز می‌گذارند که چه مقدار به دلیل واریانت‌های کشف نشده، تعامل ژن-محیط یا عوامل اپی‌ژنتیک است.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

اگر یکی از والدین به یک بیماری روماتیسمی خودایمنی مبتلا باشد، آیا فرزند آن را به ارث خواهد برد؟

به سادگی اینطور نیست. این‌ها صفات پلی‌ژنیک پیچیده‌ای هستند، بنابراین سابقه خانوادگی خطر را به طور متوسط افزایش می‌دهد اما بیماری را تعیین نمی‌کند؛ اکثر افرادی که واریانت‌های حساسیت را حمل می‌کنند هرگز به این بیماری مبتلا نمی‌شوند زیرا محرک‌های محیطی نیز لازم هستند.

چرا ناحیه HLA اینقدر مهم است؟

مولکول‌های HLA کلاس II تعیین می‌کنند که کدام پپتیدهای خودی به سلول‌های T ارائه شوند، بنابراین آلل‌های خاص می‌توانند فعال‌سازی سلول‌های T خودواکنش‌گر را ترجیح دهند و ناحیه HLA/MHC را به قوی‌ترین جایگاه خطر ژنتیکی برای بسیاری از بیماری‌های روماتیسمی تبدیل کنند.