مسیرهای سیتوکین و اهداف بیولوژیک

سیتوکین‌ها پروتئین‌های سیگنال‌دهنده ترشح‌شده‌ای هستند که پاسخ‌های ایمنی و التهابی را هماهنگ می‌کنند. در بیماری‌های روماتیسمی، شبکه‌ای خودتقویت‌کننده از سیتوکین‌ها — فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-۱، اینترلوکین-۶ و سایرین — التهاب مزمن و آسیب بافتی را پایدار نگه می‌دارد. نقشه‌برداری از این شبکه، سیتوکین‌های خاص و مسیرهای سیگنال‌دهی آن‌ها را به اهداف درمان‌های بیولوژیک و مولکول کوچک تبدیل کرده است.

Definition

سیتوکین‌ها پروتئین‌های ترشح‌شده کوچکی هستند که واسطه ارتباط بین سلول‌های ایمنی و بافتی هستند؛ در روماتولوژی، مسیرهای سیتوکین پیش‌التهابی — و گیرنده‌ها و سیگنال‌دهی درون‌سلولی که از آن‌ها استفاده می‌کنند — اهداف اصلی درمان‌های بیولوژیک و سنتتیک هدفمند را تشکیل می‌دهند.

Scope

این موضوع مدارهای سیتوکینی را که التهاب روماتیسمی را هدایت می‌کنند و اصل هدف‌گیری درمانی آن‌ها را پوشش می‌دهد. این توضیح می‌دهد که چرا سیتوکین‌های خاصی به اهداف دارویی تبدیل شدند، بدون اینکه عوامل، دوزها یا رژیم‌های خاصی را برای افراد توصیه کند.

Core questions

• کدام سیتوکین‌ها بر شبکه التهابی در بیماری روماتیسمی غالب هستند؟
• سیتوکین‌ها چگونه در التهاب مزمن یک حلقه خودتقویت‌کننده تشکیل می‌دهند؟
• چرا سیتوکین‌های خاصی به اهداف درمانی منطقی تبدیل شدند؟
• سیگنال‌دهی درون‌سلولی (مانند JAK-STAT) چگونه سیگنال‌های سیتوکین را منتقل می‌کند؟

Key concepts

• فاکتور نکروز تومور (TNF)
• اینترلوکین-۱ و اینترلوکین-۶
• شبکه سیتوکین پیش‌التهابی
• افزونگی و پلئوتروپی سیتوکین
• سیگنال‌دهی درون‌سلولی JAK-STAT
• درمان بیولوژیک سیتوکین‌محور
• امضای اینترفرون نوع I

Mechanisms

در سینوویوم ملتهب روماتوئید، سلول‌های ذاتی و تطبیقی فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-۱ و اینترلوکین-۶ را آزاد می‌کنند که بر سلول‌های استرومایی و ایمنی عمل کرده و التهاب را تقویت می‌کنند، لکوسیت‌ها را جذب می‌کنند و تخریب غضروف و استخوان را پیش می‌برند — یک شبکه سیتوکینی که توسط فایرستاین (۲۰۰۳) و مک‌اینس و شت (۲۰۱۱) توصیف شده است. بسیاری از سیتوکین‌ها از طریق مسیرهای درون‌سلولی مشترک مانند JAK-STAT سیگنال می‌دهند، به همین دلیل هم انسداد سیتوکین خارج‌سلولی و هم مهار سیگنال درون‌سلولی می‌توانند پاسخ را کاهش دهند. در لوپوس، یک امضای اینترفرون نوع I یک ویژگی تکرارشونده از چشم‌انداز سیتوکین است (تسوکوس، ۲۰۱۱). افزونگی و پلئوتروپی سیتوکین‌ها هم موفقیت و هم محدودیت‌های هدف‌گیری هر واسطه واحد را توضیح می‌دهد.

Clinical relevance

شناسایی سیتوکین‌های غالب، روماتولوژی را به یکی از اولین رشته‌هایی تبدیل کرد که از درمان بیولوژیک هدفمند استفاده کرد، با عواملی که فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-۶ و مسیرهای مرتبط را هدف قرار می‌دهند. این مدخل منطق را در سطح مکانیسم توضیح می‌دهد؛ هیچ داروی خاصی را برای هیچ فردی توصیه یا مقایسه نمی‌کند.

History

اثبات در دهه‌های ۱۹۸۰ و ۱۹۹۰ مبنی بر اینکه فاکتور نکروز تومور در بالای آبشار سیتوکین روماتوئید قرار دارد، منجر به اولین درمان‌های بیولوژیک ضد سیتوکین شد و مفهوم شبکه التهاب را تأیید کرد. هدف‌گیری بعدی اینترلوکین-۶ و سیگنال‌دهی درون‌سلولی JAK، و شناسایی یک امضای اینترفرون در لوپوس، منطق درمانی درمان‌های سیتوکین‌محور را در سراسر روماتولوژی گسترش داد.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

چرا فاکتور نکروز تومور چنین هدف مهمی در آرتریت روماتوئید است؟

فاکتور نکروز تومور در نزدیکی بالای آبشار سیتوکین سینوویال قرار دارد، بنابراین مسدود کردن آن التهاب پایین‌دستی را کاهش می‌دهد؛ این امر آن را به اولین هدف سیتوکین تأیید شده در روماتولوژی و اساس یک کلاس کامل از درمان‌های بیولوژیک تبدیل کرد.

چرا مسدود کردن یک سیتوکین همچنان می‌تواند التهاب را فعال نگه دارد؟

سیتوکین‌ها افزونه و پلئوتروپیک هستند، بنابراین سایر واسطه‌ها می‌توانند التهاب را هنگامی که یک سیتوکین مسدود می‌شود، پایدار نگه دارند، به همین دلیل چندین هدف متمایز و مهارکننده‌های مسیر سیگنال‌دهی مورد مطالعه قرار می‌گیرند.