امضاهای بیان ژن و نشانگرهای پیش‌آگهی

امضای بیان ژن مجموعه‌ای تعریف‌شده از ژن‌ها است که الگوی بیان ترکیبی آن‌ها حاوی اطلاعاتی درباره یک وضعیت بیولوژیکی، مانند سیر احتمالی یک بیماری است. در انکولوژی، امضاهای چندژنی که از اندازه‌گیری‌های کمی بیان به دست می‌آیند، به عنوان نشانگرهای پیش‌آگهی استفاده می‌شوند که زیست‌شناسی تومور را در یک تخمین خطر خلاصه می‌کنند.

Definition

امضای بیان ژن یک الگوی بیان چندژنی است که به صورت کمی اندازه‌گیری می‌شود و با یک پیامد یا فنوتیپ تعریف‌شده مرتبط است؛ هنگامی که برای تخمین سیر طبیعی بیماری استفاده می‌شود، به عنوان یک نشانگر پیش‌آگهی عمل می‌کند.

Scope

این موضوع به چگونگی استخراج امضاهای چندژنی از داده‌های بیان، تمایز بین نشانگرهای پیش‌آگهی و پیش‌بینی‌کننده، مراحل اعتبارسنجی مورد نیاز قبل از اعتبار بالینی یک امضا، و امضاهای برجسته سرطان پستان به عنوان نمونه‌هایی از این مفهوم می‌پردازد. این موضوع به امضاها به عنوان یک مبحث روش‌شناختی و شواهد می‌پردازد، نه به عنوان منبعی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی.

Core questions

• چگونه یک امضای چندژنی استخراج شده و به یک امتیاز خطر کاهش می‌یابد؟
• تفاوت بین نشانگر پیش‌آگهی و نشانگر پیش‌بینی‌کننده چیست؟
• چه اعتبارسنجی قبل از قابل اعتماد بودن یک امضا لازم است؟
• امضاها چگونه با پلتفرم اندازه‌گیری بیان زیربنایی مرتبط هستند؟

Key concepts

• امضای چندژنی
• نشانگرهای پیش‌آگهی در مقابل پیش‌بینی‌کننده
• امتیاز خطر و طبقه‌بندی
• آموزش و اعتبارسنجی مستقل
• بیش‌برازش و قابلیت تکرار

Mechanisms

امضاها با اندازه‌گیری بیان در بسیاری از ژن‌ها در نمونه‌هایی با پیامدهای شناخته‌شده ساخته می‌شوند، سپس از یادگیری آماری برای انتخاب زیرمجموعه‌ای از ژن‌ها و وزن‌هایی استفاده می‌شود که گروه‌های پیامد را به بهترین وجه از هم جدا می‌کنند؛ نتیجه یک طبقه‌بندی‌کننده یا یک امتیاز خطر پیوسته است. از آنجا که چنین مدل‌هایی می‌توانند نویز را در داده‌های آموزشی برازش دهند، اعتبارسنجی مستقل در گروه‌های جداگانه ضروری است، و نشانگری که پیامد را بدون توجه به درمان (پیش‌آگهی) تخمین می‌زند، از نشانگری که مزایای یک درمان خاص را پیش‌بینی می‌کند (پیش‌بینی‌کننده) متمایز می‌شود. امضای ۷۰ ژنی سرطان پستان (van 't Veer et al., 2002) و امتیاز عود ۲۱ ژنی (Paik et al., 2004) نمونه‌های اساسی هستند که به این روش به دست آمده‌اند، و ارزیابی آینده‌نگر (Cardoso et al., 2016) سطح شواهد مورد نیاز برای حمایت از استفاده بالینی را نشان می‌دهد.

Clinical relevance

امضاهای بیان به عنوان اطلاعات پیش‌آگهی در برخی سرطان‌ها گزارش می‌شوند، و درک استخراج و اعتبارسنجی آن‌ها بخشی از ارزیابی چنین گزارش‌هایی است. این مدخل روش‌شناسی و شواهد پشت امضاها را توضیح می‌دهد؛ توصیه‌ای برای آزمایش‌ها، آستانه‌ها یا درمان‌های خاص نمی‌کند، که به آزمایش‌های معتبر و دستورالعمل‌های بالینی اعمال شده توسط پزشکان بستگی دارد.

Evidence & guidelines

این مفهوم بر اساس امضای ۷۰ ژنی (van 't Veer et al., 2002) و امتیاز عود ۲۱ ژنی (Paik et al., 2004) استوار است، با ارزیابی آینده‌نگر یک استراتژی مبتنی بر امضا که در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده گزارش شده است (Cardoso et al., 2016). این کارها همچنین پیشرفت از کشف به اعتبارسنجی مستقل و آینده‌نگر را نشان می‌دهند.

History

ایده اینکه الگوهای بیان می‌توانند پیامد را پیش‌بینی کنند، در اوایل دهه ۲۰۰۰ در سرطان پستان نشان داده شد، ابتدا با امضای ۷۰ ژنی (van 't Veer et al., 2002) و سپس با امتیاز عود ۲۱ ژنی (Paik et al., 2004). کارآزمایی‌های آینده‌نگر بعدی، مانند ارزیابی امضای ۷۰ ژنی (Cardoso et al., 2016)، به این موضوع پرداختند که آیا عمل بر اساس یک امضا تصمیم‌گیری را بهبود می‌بخشد یا خیر.

Debates

چه مقدار اعتبارسنجی قبل از قابل اعتماد بودن یک امضا کافی است؟

امضاهای به دست آمده از طریق یادگیری آماری در معرض خطر بیش‌برازش هستند و ممکن است در گروه‌های جدید تکرار نشوند، بنابراین اعتبارسنجی مستقل و در حالت ایده‌آل آینده‌نگر قبل از معتبر تلقی شدن یک امضا ضروری است؛ اینکه چه مقدار شواهد کافی است، یک سوال فعال باقی می‌ماند.

Key figures

• Laura van 't Veer
• Soonmyung Paik
• Fatima Cardoso

Seminal works

• vantveer-2002
• paik-2004
• cardoso-2016

Frequently asked questions

تفاوت بین نشانگر پیش‌آگهی و نشانگر پیش‌بینی‌کننده چیست؟

یک نشانگر پیش‌آگهی، سیر احتمالی بیماری را مستقل از درمان تخمین می‌زند، در حالی که یک نشانگر پیش‌بینی‌کننده، احتمال بهره‌مندی بیمار از یک درمان خاص را تخمین می‌زند؛ یک امضای واحد ممکن است یکی، دیگری یا هر دو باشد، و این باید با طرح‌های مطالعاتی مناسب مشخص شود.

چرا یک امضای ژنی باید در گروه‌های مستقل اعتبارسنجی شود؟

امضاها با برازش مدل‌ها بر روی داده‌ها به دست می‌آیند، که می‌تواند نویز خاص مجموعه آموزشی را ثبت کند؛ آزمایش امضا در گروه‌های جداگانه نشان می‌دهد که آیا ارتباط آن با پیامد واقعی و قابل تکرار است یا خیر.