اپی‌ژنتیک و تنظیم ژن در بیماری

اپی‌ژنتیک مطالعه تغییرات ارثی یا پایدار در فعالیت ژن است که توالی DNA زیربنایی را تغییر نمی‌دهد. مکانیسم‌هایی مانند متیلاسیون DNA، اصلاح هیستون، بازآرایی کروماتین و RNAهای غیرکدکننده، ژن‌های بیان‌شده در یک سلول خاص را کنترل می‌کنند و اختلال در تنظیم آن‌ها به بیماری‌ها کمک می‌کند — عمدتاً به سرطان، اما همچنین به اختلالات رشدی، متابولیکی و عصبی. از آنجا که نشانگرهای اپی‌ژنتیکی به طور بالقوه برگشت‌پذیر هستند، در زیست‌شناسی بیماری از اهمیت ویژه‌ای برخوردارند.

Definition

اپی‌ژنتیک به تغییرات ارثی (میتوزی و گاهی میوز) در بیان ژن اشاره دارد که بدون تغییر توالی DNA رخ می‌دهد و عمدتاً توسط متیلاسیون DNA، اصلاح هیستون، ساختار کروماتین و RNAهای غیرکدکننده واسطه‌گری می‌شود؛ اختلال اپی‌ژنتیکی به برهم‌خوردگی این مکانیسم‌ها در بیماری اشاره دارد.

Scope

این موضوع مکانیسم‌های اصلی اپی‌ژنتیکی، نحوه ایجاد و حفظ بیان ژن خاص نوع سلول، و چگونگی مشارکت اختلال آن‌ها در بیماری را پوشش می‌دهد، با اپی‌ژنتیک سرطان به عنوان بهترین مثال شناخته‌شده و برنامه‌ریزی رشدی به عنوان دومین موضوع اصلی. این یک مرجع مکانیکی است؛ به درمان‌های اپی‌ژنتیکی یا آزمایش برای مراقبت فردی نمی‌پردازد.

Core questions

• متیلاسیون DNA و اصلاحات هیستون چگونه بیان ژن را بدون تغییر توالی DNA تنظیم می‌کنند؟
• حالت‌های اپی‌ژنتیکی چگونه در طول رشد ایجاد و از طریق تقسیم سلولی حفظ می‌شوند؟
• اختلال اپی‌ژنتیکی چگونه به سرطان و سایر بیماری‌ها کمک می‌کند؟
• تغییرات اپی‌ژنتیکی به چه معنا برگشت‌پذیر هستند و چگونه این آن‌ها را از جهش‌های ژنتیکی متمایز می‌کند؟

Key concepts

• متیلاسیون DNA
• اصلاح هیستون
• بازآرایی کروماتین
• تنظیم RNA غیرکدکننده
• چاپ ژنومی
• حافظه اپی‌ژنتیکی و وراثت‌پذیری از طریق تقسیم سلولی
• هایپرمتیلاسیون و خاموش شدن ژن
• برنامه‌ریزی رشدی

Mechanisms

بیان ژن توسط اصلاحات برگشت‌پذیری که بر روی DNA و پروتئین‌های بسته‌بندی آن قرار می‌گیرند، شکل می‌گیرد. متیلاسیون DNA، معمولاً در جایگاه‌های CpG، با خاموش شدن رونویسی مرتبط است، زمانی که در مناطق پروموتور رخ می‌دهد؛ اصلاحات کووالانسی هیستون و بازآرایی کروماتین وابسته به ATP، نحوه بسته‌بندی محکم DNA و در نتیجه دسترسی ژن‌ها را تغییر می‌دهند؛ و RNAهای غیرکدکننده کنترل تنظیمی بیشتری را اضافه می‌کنند. این نشانگرها در طول تقسیم سلولی کپی می‌شوند و حافظه اپی‌ژنتیکی را ایجاد می‌کنند که هویت سلول را حفظ می‌کند. در بیماری، این تنظیم مختل می‌شود: به عنوان مثال، در سرطان، هیپومتیلاسیون جهانی با هایپرمتیلاسیون پروموتور که ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش می‌کند، همراه با الگوهای هیستونی تغییریافته، همزیستی دارد. شرایط محیطی اوایل زندگی نیز می‌تواند حالت‌های اپی‌ژنتیکی را به گونه‌ای شکل دهد که با خطر بیماری‌های بعدی مرتبط باشد، که اساس برنامه‌ریزی رشدی است.

Clinical relevance

مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی توضیح می‌دهند که چگونه سلول‌هایی با ژنوم‌های یکسان هویت‌های متمایز را حفظ می‌کنند و چگونه تنظیم ژن می‌تواند در بیماری دچار مشکل شود، و درک آسیب‌شناسی از سرطان و اختلالات رشدی را روشن می‌سازد. این مدخل مکانیسم‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند؛ به نشانگرهای زیستی اپی‌ژنتیکی یا درمان‌ها برای استفاده در تشخیص یا درمان فردی نمی‌پردازد.

Epidemiology

تغییرات اپی‌ژنتیکی تقریباً یک ویژگی جهانی سرطان‌های انسانی هستند و در شرایط رشدی، متابولیکی و عصبی توصیف شده‌اند؛ از آنجا که حالت‌های اپی‌ژنتیکی بر اساس بافت، سن و محیط متفاوت است، توزیع آن‌ها بر اساس بیماری و نوع سلول مطالعه می‌شود تا به عنوان یک فرکانس جمعیتی واحد.

History

وادینگتون در اواسط قرن بیستم اصطلاح «اپی‌ژنتیک» را برای توصیف چگونگی تولید فنوتیپ توسط ژنوتیپ در طول رشد ابداع کرد. شناسایی بعدی متیلاسیون DNA و اصلاح هیستون به عنوان حامل‌های مولکولی اطلاعات تنظیم‌کننده ژن، و تشخیص از دهه 1980 به بعد که این‌ها در سرطان مختل می‌شوند، اپی‌ژنتیک را به عنوان یک عامل اصلی در زیست‌شناسی بیماری تثبیت کرد، با چارچوب منشأ رشدی که آن را به خطر بیماری‌های بلندمدت گسترش داد.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

تغییر اپی‌ژنتیکی چه تفاوتی با جهش ژنتیکی دارد؟

جهش ژنتیکی خود توالی DNA را تغییر می‌دهد، در حالی که تغییر اپی‌ژنتیکی نحوه روشن یا خاموش شدن ژن‌ها را بدون تغییر توالی تغییر می‌دهد. نشانگرهای اپی‌ژنتیکی می‌توانند از طریق تقسیم سلولی حفظ شوند، اما اصولاً برگشت‌پذیر هستند، برخلاف یک جهش توالی ثابت.

چرا اپی‌ژنتیک به ویژه در سرطان مهم است؟

سلول‌های سرطانی معمولاً اختلالات اپی‌ژنتیکی گسترده‌ای را نشان می‌دهند، مانند متیلاسیون که ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را خاموش می‌کند همراه با الگوهای هیستونی تغییریافته، که بیان ژن را تغییر می‌دهند و به توسعه تومور مستقل از، یا همراه با، جهش‌های DNA کمک می‌کنند.