تداخلات دارویی فارماکودینامیک

تداخل دارویی فارماکودینامیک زمانی رخ می‌دهد که یک دارو اثر داروی دیگر را در محل اثر تغییر می‌دهد، نه با تغییر غلظت آن. دو دارویی که بر روی یک گیرنده، مسیر، یا سیستم فیزیولوژیکی یکسان عمل می‌کنند، می‌توانند پاسخ یکدیگر را تقویت، اضافه، یا خنثی کنند، حتی زمانی که هیچ‌یک از آن‌ها جذب، توزیع، متابولیسم، یا دفع دیگری را تغییر نمی‌دهد. این حوزه خواننده را با نحوه تعریف، طبقه‌بندی، و کمی‌سازی چنین تداخلاتی در سطح اثر آشنا می‌کند.

Definition

تداخل دارویی فارماکودینامیک عبارت است از تغییر اثر یک دارو توسط حضور همزمان داروی دیگر که در همان محل اثر یا محل اثر مرتبط عملکردی عمل می‌کند، بدون تغییر در پروفایل غلظت-زمان داروی تحت تأثیر.

Scope

این حوزه چارچوب مفهومی و کمی برای تداخلاتی را پوشش می‌دهد که در سطح اثر دارو ایجاد می‌شوند: هم‌افزایی و آنتاگونیسم، ترکیبات افزایشی و فوق‌افزایشی، و رقابت بین داروها برای یک هدف مولکولی یکسان. این حوزه تداخلات فارماکودینامیک را از تداخلات فارماکوکینتیک متمایز می‌کند و به روش‌های مرجع (تحلیل ایزوبولوگرافیک، شاخص ترکیبی، تحلیل شیلد) که برای توصیف آن‌ها استفاده می‌شوند، اشاره می‌کند. این یک مرجع روش‌شناختی و مفهومی است، نه فهرستی از جفت‌های دارویی خاص یا دستورالعمل‌های مدیریت بالینی.

Sub-topics

• اثرات افزایشی و فوق‌افزایشی
• برهم‌کنش‌های رقابتی هدف
• هم‌افزایی و آنتاگونیسم فارماکودینامیک

Core questions

• تداخل فارماکودینامیک چه تفاوتی با تداخل فارماکوکینتیک دارد؟
• اثر ترکیبی دو دارو چگونه با اثر مورد انتظار از هر یک به تنهایی مقایسه می‌شود؟
• کدام مدل‌های مرجع (افزودنی Loewe، استقلال Bliss) خط پایه «بدون تداخل» را تعریف می‌کنند؟
• چه زمانی یک ترکیب هم‌افزا، افزایشی، یا آنتاگونیستی نامیده می‌شود؟
• داروهایی که در یک گیرنده مشترک عمل می‌کنند چگونه رقابت می‌کنند و این رقابت چگونه کمی‌سازی می‌شود؟

Key concepts

• تداخل در محل اثر در مقابل تغییر غلظت
• هم‌افزایی، افزودنی، آنتاگونیسم
• افزودنی Loewe و استقلال Bliss
• ایزوبولوگرام و شاخص ترکیبی
• آنتاگونیسم عملکردی (فیزیولوژیکی) در مقابل آنتاگونیسم در سطح گیرنده
• تداخلات رقابتی هدف

Key theories

افزودنی Loewe (افزودنی دوز)

یک مدل مرجع که در آن دو دارو که از طریق یک مکانیسم یکسان عمل می‌کنند، مانند رقت‌های یکدیگر رفتار می‌کنند؛ اثر ترکیبی مورد انتظار از خط افزودنی در یک ایزوبولوگرام خوانده می‌شود و انحرافات از آن هم‌افزایی یا آنتاگونیسم را تعریف می‌کنند.

شاخص ترکیبی / رویکرد اثر میانه

چارچوب اثر میانه Chou و Talalay یک شاخص ترکیبی را استخراج می‌کند که هم‌افزایی، افزودنی، یا آنتاگونیسم را برای اثرات چند دارویی در سراسر محدوده دوز-پاسخ کمی‌سازی می‌کند.

Mechanisms

تداخلات فارماکودینامیک هر جا که دو دارو بر یک اثر مشترک همگرا شوند، ایجاد می‌شوند. آن‌ها ممکن است بر روی یک گیرنده یکسان عمل کنند (یکی جایگاه‌های اتصال را اشغال کند که دیگری به آن نیاز دارد)، بر روی گیرنده‌های مختلف در یک مسیر یکسان، یا بر روی سیستم‌های فیزیولوژیکی متضاد که خروجی‌های آن‌ها جمع یا خنثی می‌شوند. از آنجا که تداخل در سطح پاسخ است، با مقایسه اثر ترکیبی مشاهده‌شده با یک مرجع بدون تداخل مشخص می‌شود: افزودنی دوز (Loewe) زمانی که داروها مکانیسم مشترکی دارند، یا استقلال اثر (Bliss) زمانی که آن‌ها مستقل عمل می‌کنند. ابزارهای کمی مانند ایزوبولوگرام، شاخص تداخل، و شاخص ترکیبی بیان می‌کنند که یک ترکیب چقدر از آن مرجع فاصله دارد، در حالی که تحلیل شیلد رقابت در یک گیرنده واحد را کمی‌سازی می‌کند.

Clinical relevance

شناخت این که دو دارو می‌توانند یکدیگر را در محل اثر، مستقل از سطوح خونی آن‌ها، تقویت یا خنثی کنند، بخشی از ارزیابی شواهد مربوط به درمان ترکیبی و تداخلات دارویی نامطلوب است. این حوزه نحوه مفهوم‌سازی و اندازه‌گیری چنین تداخلاتی را توصیف می‌کند؛ این یک چارچوب مرجع است و منبعی برای تصمیم‌گیری‌های دوزینگ یا درمان فردی نیست.

Evidence & guidelines

بسیاری از شواهد بنیادی، روش‌شناختی و تجربی هستند تا مبتنی بر کارآزمایی بالینی: مطالعات فارماکولوژی گیرنده (Arunlakshana و Schild، 1959) کمی‌سازی آنتاگونیسم رقابتی را پایه‌گذاری کردند، در حالی که چارچوب‌های تحلیل ترکیبی (Chou، 2006؛ Tallarida، 2011) نحوه ارزیابی هم‌افزایی و افزودنی را استاندارد کردند. از نظر بالینی، تداخلات فارماکودینامیک در مراجع استاندارد فارماکولوژی (Ritter و همکاران، 2019) و در بررسی‌های حوزه درمانی مانند تداخلات ضد آریتمی (Bauman، 1997) مورد بحث قرار می‌گیرند.

History

مطالعه کمی ترکیبات دارویی از فارماکولوژی گیرنده اوایل قرن بیستم نشأت گرفت. مفهوم ایزوبولوگرافیک Loewe از افزودنی دوز و مدل استقلال Bliss دو خط پایه کلاسیک بدون تداخل را فراهم کردند. تحلیل آنتاگونیسم رقابتی Schild (با Arunlakshana، 1959) به فارماکولوژی گیرنده راهی دقیق برای کمی‌سازی نحوه مسدود کردن یک دارو توسط داروی دیگر در یک گیرنده مشترک داد. روش‌های اثر میانه و شاخص ترکیبی Chou و Talalay بعدها تحلیل ترکیبی را در سراسر محدوده دوز-پاسخ تعمیم دادند.

Debates

کدام مدل مرجع بدون تداخل صحیح است؟

افزودنی Loewe (افزودنی دوز) و استقلال Bliss می‌توانند یک ترکیب یکسان را به طور متفاوتی طبقه‌بندی کنند؛ خط پایه مناسب بستگی به این دارد که آیا داروها مکانیسم مشترکی دارند یا خیر، و انتخاب همچنان یک قضاوت روش‌شناختی باقی می‌ماند.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Sigmund Loewe

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2011

Frequently asked questions

تداخل فارماکودینامیک چه تفاوتی با تداخل فارماکوکینتیک دارد؟

تداخل فارماکوکینتیک میزان رسیدن دارو به محل اثر را تغییر می‌دهد (جذب، توزیع، متابولیسم، یا دفع)؛ تداخل فارماکودینامیک اثر تولید شده در محل اثر را بدون تغییر غلظت دارو تغییر می‌دهد.

آیا تداخلات فارماکودینامیک همیشه مضر هستند؟

خیر. آن‌ها می‌توانند مفید باشند زمانی که یک ترکیب به طور عمدی برای یک اثر درمانی هم‌افزا یا افزایشی است، یا مضر باشند زمانی که داروها یک اثر سمی را تقویت می‌کنند یا یک اثر مورد نظر را خنثی می‌کنند. این چارچوب صرفاً تداخل را توصیف می‌کند؛ مدیریت را دیکته نمی‌کند.