پروتئین‌های خانواده BCL-2 و آپوپتوز میتوکندریایی

خانواده پروتئین‌های BCL-2 مسیر ذاتی و میتوکندریایی آپوپتوز را با کنترل نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری تنظیم می‌کنند. تعادل بین اعضای پیش‌بقا و اعضای پیش‌مرگ تعیین می‌کند که آیا یک سلول از آستانه مرگ عبور می‌کند یا خیر.

Definition

پروتئین‌های خانواده BCL-2 گروهی از تنظیم‌کننده‌های ساختاری مرتبط هستند که دارای دامنه‌های همولوژی BCL-2 (BH) می‌باشند و شامل اعضای ضد آپوپتوتیک، اعضای مؤثر پیش‌آپوپتوتیک، و اعضای پیش‌آپوپتوتیک فقط-BH3 هستند که تعامل خالص آن‌ها نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری و در نتیجه مسیر آپوپتوتیک ذاتی را کنترل می‌کند.

Scope

این مدخل سه دسته عملکردی خانواده BCL-2، نحوه تنظیم نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری توسط آن‌ها، آزادسازی سیتوکروم c و سایر عوامل آپوپتوژنیک، و چگونگی ادغام این مسیر ذاتی با سایر اجزای ماشین آپوپتوتیک را پوشش می‌دهد. این مدخل مکمل مدخل‌های مربوط به کاسپازها و گیرنده‌های مرگ است. این یک مدخل مرجع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• اعضای خانواده BCL-2 چگونه تصمیم می‌گیرند که یک سلول زنده بماند یا بمیرد؟
• سه دسته عملکردی کدامند و چگونه با یکدیگر تعامل دارند؟
• غشای بیرونی میتوکندری چگونه نفوذپذیر می‌شود؟
• این مسیر ذاتی چگونه به فعال‌سازی کاسپاز متصل می‌شود؟

Key concepts

• اعضای ضد آپوپتوتیک (مانند BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• مؤثرکننده‌های پیش‌آپوپتوتیک (BAX, BAK)
• پروتئین‌های فقط-BH3 (مانند BID, BIM, PUMA, NOXA)
• نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری (MOMP)
• آزادسازی سیتوکروم c
• تعاملات دامنه BH3
• آستانه بقا و تعهد به مرگ

Mechanisms

این خانواده شامل اعضای ضد آپوپتوتیک است که بقا را ترویج می‌کنند، مؤثرکننده‌های پیش‌آپوپتوتیک BAX و BAK که می‌توانند غشای بیرونی میتوکندری را نفوذپذیر کنند، و پروتئین‌های فقط-BH3 که به عنوان حسگرهای بالادستی استرس عمل می‌کنند (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). هنگامی که سیگنال‌های پیش‌مرگ غالب می‌شوند، BAX و BAK الیگومریزه شده و غشای بیرونی میتوکندری را نفوذپذیر می‌کنند و سیتوکروم c و سایر عوامل را به سیتوزول آزاد می‌کنند؛ سپس سیتوکروم c مونتاژ آپوپتوزوم و فعال‌سازی کاسپاز-9 را هدایت می‌کند و خانواده BCL-2 را به کاسپازهای اجرایی متصل می‌کند (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). فراوانی نسبی و تعاملات اتصال اعضای پیش‌ و ضد آپوپتوتیک، آستانه‌ای را تعیین می‌کند که مشخص می‌کند آیا سلول به سمت مرگ می‌رود یا خیر.

Clinical relevance

بیان بیش از حد اعضای ضد آپوپتوتیک خانواده BCL-2 به سلول‌های سرطانی کمک می‌کند تا از مرگ فرار کرده و در برابر درمان مقاومت کنند، به همین دلیل این خانواده یک مفهوم محوری در درک فرار از آپوپتوز و منطق پشت عوامل تقلیدکننده پروتئین‌های فقط-BH3 است (Youle & Strasser, 2008). این مدخل مکانیسم‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

محتوا منعکس‌کننده بررسی‌های بنیادی و یکپارچه خانواده BCL-2 و آپوپتوز میتوکندریایی است (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). این یک ماده مرجع مکانیکی است، نه راهنمای عمل بالینی.

History

BCL-2 ابتدا به عنوان یک پروتو-انکوزن شناسایی شد که بقا را به جای تکثیر ترویج می‌کرد و سرطان را تا حدی به عنوان اختلالی در مرگ سلولی معیوب بازتعریف کرد. کارهای بعدی اعضای پیش‌ و ضد آپوپتوتیک خانواده، حسگرهای فقط-BH3، و نقش BAX/BAK در نفوذپذیری میتوکندری را تعریف کردند و مسیر ذاتی را به عنوان یک تصمیم تنظیم‌شده زندگی یا مرگ تثبیت کردند (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

خانواده BCL-2 چگونه تصمیم می‌گیرد که یک سلول بمیرد؟

تعادل بین اعضای ضد آپوپتوتیک که بقا را ترویج می‌کنند و مؤثرکننده‌های پیش‌آپوپتوتیک و حسگرهای فقط-BH3 یک آستانه را تعیین می‌کند؛ هنگامی که اعضای پیش‌مرگ غالب می‌شوند، غشای بیرونی میتوکندری نفوذپذیر شده و سلول به آپوپتوز متعهد می‌شود.

نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری چیست؟

این رویداد با واسطه BAX/BAK است که سیتوکروم c و سایر عوامل آپوپتوژنیک را از میتوکندری آزاد می‌کند و باعث تشکیل آپوپتوزوم و فعال‌سازی کاسپاز در مسیر ذاتی می‌شود.