مهارکننده‌های کلسینورین

مهارکننده‌های کلسینورین (CNIs) دسته‌ای از داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی هستند – عمدتاً سیکلوسپورین و تاکرولیموس – که با مهار فسفاتاز کلسینورین، فعال‌سازی لنفوسیت‌های T را مسدود می‌کنند. آنها ستون فقرات بیشتر رژیم‌های نگهداری پس از پیوند اعضای جامد را تشکیل می‌دهند، اما استفاده از آنها به دلیل نفروتوکسیسیته مزمن مشخصه و سایر عوارض جانبی وابسته به دوز محدود شده است.

Definition

مهارکننده‌های کلسینورین عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی هستند که به ایمونوفیلین‌های درون سلولی متصل می‌شوند تا کلسینورین را مهار کنند و از دفوسفوریلاسیون و انتقال هسته‌ای NFAT جلوگیری کرده و در نتیجه رونویسی اینترلوکین-2 و فعال‌سازی سلول T را مسدود می‌کنند.

Scope

این موضوع مکانیسمی را که از طریق آن مهارکننده‌های کلسینورین فعال‌سازی سلول‌های T را سرکوب می‌کنند، دو عامل اصلی در این دسته، نقش آنها به عنوان جزء مرکزی سرکوب سیستم ایمنی نگهدارنده، و مصالحه‌ای که توسط نفروتوکسیسیته آنها ایجاد می‌شود، پوشش می‌دهد. این یک مرجع درمانی برای دسته دارویی است و نه راهنمایی برای تجویز یا نظارت در بیماران منفرد.

Core questions

• چگونه مهار کلسینورین از فعال‌سازی سلول T جلوگیری می‌کند؟
• سیکلوسپورین و تاکرولیموس در اهداف ایمونوفیلین و پروفایل بالینی خود چه تفاوتی دارند؟
• چرا مهارکننده‌های کلسینورین با وجود سمیتشان، در سرکوب سیستم ایمنی نگهدارنده مرکزی هستند؟
• ماهیت و اهمیت نفروتوکسیسیته مهارکننده کلسینورین چیست؟

Key concepts

• سیکلوسپورین و تاکرولیموس
• ایمونوفیلین‌ها (سیکلوفیلین و FKBP-12)
• کلسینورین و مسیر NFAT
• انسداد رونویسی اینترلوکین-2
• نظارت درمانی بر دارو (مفهوم)
• نفروتوکسیسیته حاد و مزمن مهارکننده کلسینورین

Mechanisms

سیکلوسپورین به سیکلوفیلین متصل می‌شود و تاکرولیموس به پروتئین متصل‌شونده به FK-12 متصل می‌شود؛ هر کمپلکس دارو-ایمونوفیلین حاصل، فسفاتاز کلسینورین وابسته به کلسیم و کالمودولین را مهار می‌کند. با مسدود کردن کلسینورین، داروها از دفوسفوریلاسیون فاکتور هسته‌ای سلول‌های T فعال‌شده (NFAT) جلوگیری می‌کنند، بنابراین NFAT نمی‌تواند وارد هسته شود تا رونویسی اینترلوکین-2 و سایر سیتوکین‌های مورد نیاز برای فعال‌سازی سلول T و تکثیر کلونال را هدایت کند. همین مسیرهای وابسته به کلسینورین در بافت‌های غیرایمنی نیز عمل می‌کنند، که زیربنای اثرات تنگ‌کننده عروق و توبولی مسئول نفروتوکسیسیته است. از آنجا که این عوامل دارای پنجره‌های درمانی باریکی هستند، نظارت بر سطح خون از نظر مفهومی جزء لاینفک استفاده از آنهاست.

Clinical relevance

مهارکننده‌های کلسینورین عواملی هستند که بیشتر رژیم‌های نگهداری مدرن حول آنها ساخته شده‌اند، و نفروتوکسیسیته آنها دلیل اصلی کاهش طولانی‌مدت آلوگرافت کلیه و عملکرد کلیوی بومی است. درک این دسته روشن می‌کند که چرا استراتژی‌های به حداقل رساندن و قطع مصرف مورد مطالعه قرار می‌گیرند. این مدخل فارماکولوژی و پیامدهای آن را برای اهداف مرجع توضیح می‌دهد و دستورالعمل‌های دوز یا نظارت را ارائه نمی‌دهد.

History

معرفی سیکلوسپورین در پیوند بالینی در اواخر دهه 1970 و اوایل دهه 1980 به شدت بقای اولیه پیوند را بهبود بخشید و دوران مدرن سرکوب سیستم ایمنی را آغاز کرد. تاکرولیموس، یک مهارکننده قوی‌تر کلسینورین که از طریق یک ایمونوفیلین متفاوت عمل می‌کند، بعداً معرفی شد و در بسیاری از برنامه‌ها جایگزین سیکلوسپورین به عنوان عامل ترجیحی شد. شناسایی نفروتوکسیسیته مزمن مهارکننده کلسینورین متعاقباً تلاش‌ها برای به حداقل رساندن، قطع یا اجتناب از این داروها را برانگیخت.

Debates

آیا باید مهارکننده‌های کلسینورین برای محدود کردن نفروتوکسیسیته به حداقل رسانده یا قطع شوند؟

نفروتوکسیسیته مزمن مهارکننده کلسینورین به آسیب طولانی‌مدت پیوند کمک می‌کند و استراتژی‌های به حداقل رساندن، تبدیل و قطع مصرف را برمی‌انگیزد؛ با این حال، کاهش مواجهه می‌تواند خطر رد پیوند را افزایش دهد، بنابراین تعادل بهینه همچنان مورد بحث است.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

تفاوت بین سیکلوسپورین و تاکرولیموس چیست؟

هر دو کلسینورین را مهار می‌کنند و فعال‌سازی سلول T را مسدود می‌کنند، اما سیکلوسپورین از طریق ایمونوفیلین سیکلوفیلین عمل می‌کند در حالی که تاکرولیموس از طریق پروتئین متصل‌شونده به FK-12 عمل می‌کند؛ تاکرولیموس معمولاً قوی‌تر است و پروفایل عوارض جانبی کمی متفاوت دارد.

چرا مهارکننده‌های کلسینورین با آسیب کلیه مرتبط هستند؟

مسیرهای وابسته به کلسینورین در کلیه نیز عمل می‌کنند، بنابراین مهار باعث تنگی عروق و با گذشت زمان، تغییرات ساختاری مزمن می‌شود – یک نفروتوکسیسیته که مواجهه طولانی‌مدت با این دسته را محدود می‌کند.