سرکوب‌کننده‌های ایمنی ضدتکثیر

سرکوب‌کننده‌های ایمنی ضدتکثیر داروهایی هستند که با مهار تکثیر لنفوسیت‌ها پس از فعال شدن، پاسخ ایمنی را سرکوب می‌کنند. در پیوند اعضا، این گروه شامل داروهای ضد متابولیت مانند مایکوفنولات و آزاتیوپرین است که در سنتز DNA اختلال ایجاد می‌کنند، و مهارکننده‌های mTOR مانند سیرولیموس و اورولیموس که یک مسیر کلیدی سیگنالینگ تکثیر را مسدود می‌کنند؛ این داروها معمولاً همراه با یک مهارکننده کلسینورین و استروئید استفاده می‌شوند.

Definition

سرکوب‌کننده‌های ایمنی ضدتکثیر عواملی هستند که تکثیر کلونال لنفوسیت‌های فعال شده را مهار می‌کنند، یا با مسدود کردن سنتز پورین (DNA) (مایکوفنولات، آزاتیوپرین) یا با مهار مسیر سیگنالینگ هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) (سیرولیموس، اورولیموس).

Scope

این موضوع به عوامل ضدتکثیر که به عنوان ستون دوم سرکوب ایمنی نگهدارنده استفاده می‌شوند، می‌پردازد: ضد متابولیت‌های سنتز پورین (مایکوفنولات، آزاتیوپرین) و مهارکننده‌های mTOR (سیرولیموس، اورولیموس). این مطلب به مکانیسم‌های متمایز آن‌ها، نقش کمکی آن‌ها در رژیم‌های ترکیبی، و سمیت‌های اصلی آن‌ها می‌پردازد. این یک منبع مرجع در مورد این دسته دارویی است، نه راهنمای تجویز.

Core questions

• چگونه مهار تکثیر لنفوسیت‌ها پاسخ آلوایمنی را سرکوب می‌کند؟
• ضد متابولیت‌ها از نظر مکانیسم با مهارکننده‌های mTOR چه تفاوتی دارند؟
• چرا عوامل ضدتکثیر به جای استفاده تنها، در ترکیب با مهارکننده‌های کلسینورین استفاده می‌شوند؟
• چه سمیت‌های مشخصی این عوامل را متمایز می‌کند؟

Key concepts

• ضد متابولیت‌ها (مایکوفنولات، آزاتیوپرین)
• مهار اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز
• مهارکننده‌های mTOR (سیرولیموس، اورولیموس)
• مهار تکثیر کلونال لنفوسیت
• سرکوب مغز استخوان و سمیت گوارشی
• سرکوب ایمنی ترکیبی (کمکی)

Mechanisms

ضد متابولیت‌ها بر سنتز DNA تأثیر می‌گذارند: اسید مایکوفنولیک به طور انتخابی اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز را مهار می‌کند، آنزیم محدودکننده سرعت سنتز د نوو گوانوزین-نوکلئوتید که لنفوسیت‌های در حال تکثیر به آن وابسته هستند، در حالی که آزاتیوپرین به آنالوگ‌های پورین متابولیزه می‌شود که سنتز نوکلئوتید را به طور گسترده‌تری مختل می‌کنند. مهارکننده‌های mTOR سیرولیموس و اورولیموس به پروتئین FK-binding protein-12 متصل شده و هدف پستانداران راپامایسین را مهار می‌کنند، و سیگنال ناشی از سیتوکین را که چرخه سلولی را از فاز G1 به فاز S هدایت می‌کند، مسدود می‌کنند. در هر مورد، از گسترش لنفوسیت‌های فعال شده جلوگیری می‌شود، که مکمل بلوک فعال‌سازی بالادستی تولید شده توسط مهارکننده‌های کلسینورین است. سمیت‌های معمول این دسته شامل سرکوب مغز استخوان و عوارض گوارشی برای ضد متابولیت‌ها و اختلال در بهبود زخم و عوارض متابولیک برای مهارکننده‌های mTOR است.

Clinical relevance

عوامل ضدتکثیر یک جزء دوم استاندارد در رژیم‌های نگهدارنده هستند که امکان سرکوب پاسخ آلوایمنی را در دو نقطه فراهم می‌کنند و به کاهش نرخ رد پیوند کمک می‌کنند؛ مهارکننده‌های mTOR علاوه بر این، گزینه‌ای برای صرفه‌جویی در کلسینورین ارائه می‌دهند. این مدخل فارماکولوژی این دسته را برای مرجع توصیف می‌کند و توصیه‌های دوز یا درمان فردی را ارائه نمی‌دهد.

History

آزاتیوپرین از جمله اولین سرکوب‌کننده‌های ایمنی نگهدارنده بود و همراه با کورتیکواستروئیدها، رژیم استاندارد را قبل از دوران مهارکننده‌های کلسینورین تشکیل می‌داد. مایکوفنولات موفتیل بعدها معرفی شد و در آزمایش‌ها، رد حاد را در مقایسه با آزاتیوپرین کاهش داد و تا حد زیادی جایگزین آن به عنوان ضد متابولیت ترجیحی شد. مهارکننده‌های mTOR سیرولیموس و اورولیموس متعاقباً به مجموعه ابزار اضافه شدند که تا حدی به دلیل پتانسیل آن‌ها برای صرفه‌جویی در مواجهه با مهارکننده‌های کلسینورین ارزشمند بودند.

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

ضد متابولیت‌ها با مهارکننده‌های mTOR چه تفاوتی دارند؟

ضد متابولیت‌ها مانند مایکوفنولات و آزاتیوپرین سنتز بلوک‌های سازنده DNA مورد نیاز برای تقسیم لنفوسیت‌ها را مسدود می‌کنند، در حالی که مهارکننده‌های mTOR مانند سیرولیموس و اورولیموس مسیر سیگنالینگ درون سلولی را که سلول‌ها را به فاز تکثیر هدایت می‌کند، مسدود می‌کنند.

چرا این داروها با یک مهارکننده کلسینورین ترکیب می‌شوند؟

مهارکننده‌های کلسینورین فعال‌سازی سلول‌های T را مسدود می‌کنند در حالی که عوامل ضدتکثیر گسترش بعدی سلول‌های فعال شده را مسدود می‌کنند؛ استفاده از هر دو، دو مرحله از پاسخ رد پیوند را هدف قرار می‌دهد و امکان استفاده از دوزهای پایین‌تر هر دارو را فراهم می‌کند.