آنتی‌بادی‌های مونوکلونال در پیوند اعضا

درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی در پیوند اعضا، عوامل بیولوژیک هستند – آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و فرآورده‌های پلی‌کلونال مرتبط – که سلول‌های ایمنی یا گیرنده‌های خاصی را هدف قرار می‌دهند تا از رد پیوند جلوگیری کرده یا آن را درمان کنند. این عوامل شامل عوامل کاهنده (depleting agents) که لنفوسیت‌ها را حذف می‌کنند، عوامل غیرکاهنده (non-depleting agents) که گیرنده‌های فعال‌سازی را مسدود می‌کنند، و بلاک‌کننده تحریک مشترک (costimulation blocker) بلاتاسپت (belatacept) هستند و عمدتاً برای القا در زمان پیوند یا درمان رد پیوند استفاده می‌شوند.

Definition

سرکوب‌کننده‌های ایمنی مبتنی بر آنتی‌بادی، عوامل بیولوژیکی هستند که به اهداف مولکولی تعریف‌شده روی سلول‌های ایمنی متصل می‌شوند – این سلول‌ها را کاهش می‌دهند، گیرنده‌های فعال‌سازی را مسدود می‌کنند، یا تحریک مشترک را مختل می‌کنند – تا پاسخ آلوایمنی را در پیوند اعضا سرکوب کنند.

Scope

این موضوع، سرکوب‌کننده‌های ایمنی مبتنی بر آنتی‌بادی مورد استفاده در پیوند اعضا را پوشش می‌دهد که بر اساس مکانیسم عمل گروه‌بندی شده‌اند: آنتی‌بادی‌های کاهنده (مانند گلوبولین آنتی‌تیموسیت و آلمتوزوماب)، آنتی‌بادی‌های غیرکاهنده مسدودکننده گیرنده (مانند آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 باسیلیکسیماب)، آنتی‌بادی کاهنده سلول B ریتوکسیماب، و بلاک‌کننده تحریک مشترک پروتئین همجوشی بلاتاسپت. همچنین نقش آن‌ها در القا و در رد پیوند با واسطه آنتی‌بادی را مورد توجه قرار می‌دهد. اگرچه توصیف‌گر اصلی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال است، این موضوع برای کامل بودن، بیولوژیک‌های پلی‌کلونال و پروتئین همجوشی مرتبط را نیز شامل می‌شود. این یک ماده مرجع است، نه راهنمای تجویز.

Core questions

• درمان‌های آنتی‌بادی کاهنده و غیرکاهنده از نظر مکانیسم چه تفاوتی دارند؟
• چرا عوامل آنتی‌بادی عمدتاً برای القا یا درمان رد پیوند استفاده می‌شوند و نه برای نگهداری طولانی‌مدت؟
• مهار تحریک مشترک با بلاتاسپت چه تفاوتی با سرکوب ایمنی مولکول کوچک معمولی دارد؟
• درمان‌های هدایت‌شده به سلول B و آنتی‌بادی چه نقشی در رد پیوند با واسطه آنتی‌بادی ایفا می‌کنند؟

Key concepts

• آنتی‌بادی‌های کاهنده (گلوبولین آنتی‌تیموسیت، آلمتوزوماب)
• آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 (باسیلیکسیماب)
• مهار تحریک مشترک (بلاتاسپت)
• کاهش سلول B (ریتوکسیماب)
• سرکوب ایمنی القایی
• رد پیوند با واسطه آنتی‌بادی

Mechanisms

عوامل آنتی‌بادی بر اهداف تعریف‌شده عمل می‌کنند، نه بر مسیرهای گسترده درون‌سلولی. فرآورده‌های کاهنده – گلوبولین آنتی‌تیموسیت خرگوش پلی‌کلونال و آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD52 آلمتوزوماب – به آنتی‌ژن‌های سطحی لنفوسیت‌ها متصل شده و باعث کاهش شدید و طولانی‌مدت سلول‌های T (و سایر سلول‌ها) می‌شوند و سرکوب شدید اولیه را فراهم می‌کنند. عوامل غیرکاهنده مانند آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD25 باسیلیکسیماب، گیرنده اینترلوکین-2 را روی سلول‌های T فعال‌شده مسدود می‌کنند و پاسخ آن‌ها را بدون کاهش سلولی تعدیل می‌کنند. بلاتاسپت، یک پروتئین همجوشی CTLA-4-ایمونوگلوبولین، به CD80/CD86 روی سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن متصل می‌شود تا سیگنال دوم تحریک مشترک مورد نیاز برای فعال‌سازی کامل سلول T را مسدود کند و گزینه‌ای برای نگهداری بدون مهارکننده کلسینورین ارائه می‌دهد. ریتوکسیماب سلول‌های B مثبت CD20 را کاهش می‌دهد و در شرایطی که با آنتی‌بادی هدایت می‌شوند، مانند رد پیوند با واسطه آنتی‌بادی و حساسیت‌زدایی، استفاده می‌شود.

Clinical relevance

درمان‌های آنتی‌بادی امکان تنظیم شدت القا را بر اساس خطر ایمونولوژیک فراهم می‌کنند و گزینه‌های درمانی برای رد پیوند سلولی و با واسطه آنتی‌بادی را ارائه می‌دهند، در حالی که مهار تحریک مشترک راهی برای جلوگیری از سمیت مهارکننده کلسینورین فراهم می‌کند. این مدخل مکانیسم‌ها و نقش‌های این بیولوژیک‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای انتخاب عوامل یا دوز در بیماران منفرد نیست.

History

فرآورده‌های پلی‌کلونال آنتی‌لنفوسیت و آنتی‌تیموسیت، درمان‌های اولیه آنتی‌بادی بودند که بعدها آنتی‌بادی مونوکلونال موشی ضد CD3 موروموناب به آن‌ها پیوست. آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 باسیلیکسیماب یک عامل القایی غیرکاهنده با تحمل خوب را فراهم کرد، در حالی که آلمتوزوماب کاهش قوی را ارائه داد. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده مانند مقایسه گلوبولین آنتی‌تیموسیت با باسیلیکسیماب و مطالعه 3C القای مبتنی بر آلمتوزوماب، نقش‌های نسبی این عوامل را روشن کردند و بلاتاسپت مهار تحریک مشترک را به عنوان یک استراتژی نگهداری صرفه‌جویی‌کننده کلسینورین معرفی کرد.

Debates

کدام استراتژی آنتی‌بادی القایی برای یک خطر ایمونولوژیک معین ارجح است؟

عوامل کاهنده لنفوسیت، رد پیوند اولیه را بیشتر از آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 کاهش می‌دهند، اما خطرات عفونت و سایر خطرات بیشتری دارند، بنابراین انتخاب بین القای کاهنده و غیرکاهنده به خطر رد پیوند در گیرنده بستگی دارد و به طور کلی حل نشده است.

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

تفاوت بین درمان‌های آنتی‌بادی کاهنده و غیرکاهنده چیست؟

عوامل کاهنده (مانند گلوبولین آنتی‌تیموسیت و آلمتوزوماب) لنفوسیت‌ها را به طور فیزیکی از گردش خون حذف می‌کنند و سرکوب شدید و ماندگاری ایجاد می‌کنند، در حالی که عوامل غیرکاهنده (مانند باسیلیکسیماب) یک گیرنده فعال‌سازی را بدون از بین بردن سلول‌ها مسدود می‌کنند.

بلاتاسپت چه تفاوتی با داروهایی مانند تاکرولیموس دارد؟

بلاتاسپت یک پروتئین همجوشی تزریقی است که سیگنال دوم تحریک مشترک مورد نیاز برای فعال‌سازی کامل سلول‌های T را مسدود می‌کند و امکان یک رژیم بدون مهارکننده کلسینورین را فراهم می‌آورد، در حالی که تاکرولیموس یک مولکول کوچک خوراکی است که کلسینورین را در داخل سلول T مهار می‌کند.