آپوپتوز و مرگ برنامهریزیشده سلولی
آپوپتوز نوعی مرگ سلولی تنظیمشده و وابسته به انرژی است که در آن سلول به شکلی منظم خود را از بین میبرد و بدون ایجاد التهاب حذف میشود. این پدیده که اولین بار در سال ۱۹۷۲ نامگذاری شد، برای تکوین طبیعی، هموستاز بافتی و تنظیم ایمنی ضروری است و اختلال در آن به سرطان، بیماریهای دژنراتیو و خودایمنی کمک میکند. آپوپتوز نمونه اولیه مرگ برنامهریزیشده سلولی است و از نکروز با مورفولوژی کنترلشده و پاکسازی بدون تحریک ایمنی متمایز میشود.
Definition
آپوپتوز نوعی مرگ برنامهریزیشده سلولی است که در آن سلول یک برنامه خودکشی درونی را فعال میکند، متراکم شده و به اجسام آپوپتوتیک محصور در غشا تقسیم میشود که توسط فاگوسیتها بدون التهاب پاکسازی میشوند و عمدتاً از طریق آبشار پروتئاز کاسپاز اجرا میشود.
Scope
این موضوع به مورفولوژی آپوپتوز، دو مسیر اصلی آغازگر آن — مسیر درونی (میتوکندریایی) و مسیر بیرونی (گیرنده مرگ) — نقش محوری خانواده پروتئینی BCL-2 و کاسپازها، و پاکسازی اجسام آپوپتوتیک میپردازد. این موضوع آپوپتوز را در دسته گستردهتر مرگ برنامهریزیشده سلولی قرار میدهد، در حالی که نکروز و اتوفاژی را به موضوعات مرتبط دیگر واگذار میکند.
Core questions
- مسیرهای درونی و بیرونی چگونه آپوپتوز را آغاز میکنند؟
- پروتئینهای خانواده BCL-2 و نفوذپذیری میتوکندری چه نقشی دارند؟
- کاسپازها چگونه برنامه مرگ را اجرا میکنند؟
- چرا آپوپتوز از نظر ایمنی خاموش است و سلولهای آپوپتوتیک چگونه پاکسازی میشوند؟
Key concepts
- مسیر درونی (میتوکندریایی)
- مسیر بیرونی (گیرنده مرگ)
- خانواده پروتئینی BCL-2
- نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری (MOMP)
- آبشار کاسپاز (آغازگر و اجرایی)
- اجسام آپوپتوتیک و افروستوز
- آپوپتوز در تکوین و هموستاز
Mechanisms
آپوپتوز از طریق دو مسیر همگرا پیش میرود. مسیر درونی به استرسهای داخلی مانند آسیب DNA، حذف فاکتور رشد و استرس اکسیداتیو پاسخ میدهد؛ تعادل پروتئینهای خانواده BCL-2 پیشآپوپتوتیک و ضدآپوپتوتیک، نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری (MOMP) را تعیین میکند که سیتوکروم c را آزاد کرده و آپوپتوزوم را برای فعالسازی کاسپاز-۹ آغازگر مونتاژ میکند. مسیر بیرونی زمانی آغاز میشود که لیگاندهای مرگ با گیرندههای مرگ سطح سلول درگیر میشوند، پروتئینهای آداپتور را جذب کرده و کاسپاز-۸ آغازگر را فعال میکنند. هر دو مسیر بر روی کاسپازهای اجرایی (مانند کاسپاز-۳) همگرا میشوند که پروتئینهای ساختاری و تنظیمی را میشکافند و ویژگیهای مشخصه را ایجاد میکنند: کوچک شدن سلول، تراکم کروماتین، قطعهقطعه شدن DNA بینهستهای و تشکیل حبابهای غشایی به اجسام آپوپتوتیک. قرار گرفتن فسفاتیدیلسرین در غشای بیرونی به فاگوسیتها سیگنال میدهد تا این اجسام را (افروستوز) قبل از نشت محتویاتشان ببلعند، که این فرآیند را غیرالتهابی نگه میدارد.
Clinical relevance
آپوپتوز برای درک بسیاری از بیماریها محوری است: آپوپتوز ناکافی امکان بقای سلولهایی را فراهم میکند که باید بمیرند و به سرطان و خودایمنی کمک میکند، در حالی که آپوپتوز بیش از حد به نورودژنراسیون و آسیب ایسکمیک کمک میکند. همچنین زیربنای عملکرد بسیاری از درمانهای سیتوتوکسیک در سطح سلولی است. این مدخل مکانیسمها را برای مرجع توصیف میکند و معیارهای تشخیصی یا توصیههای درمانی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
معیارهای مولکولی که آپوپتوز را از سایر روشهای مرگ متمایز میکند، در اجماع کمیته نامگذاری مرگ سلولی، بر اساس دههها کار ژنتیکی و بیوشیمیایی بر روی کاسپازها و خانواده BCL-2، تثبیت شدهاند.
History
اصطلاح آپوپتوز توسط کر، وایلی و کوری در سال ۱۹۷۲ برای توصیف یک حالت متمایز و کنترلشده از مرگ سلولی که در بافت مشاهده شد، معرفی گردید. مطالعات ژنتیکی در نماتد Caenorhabditis elegans متعاقباً ماشینآلات هستهای حفظشده مرگ برنامهریزیشده سلولی را شناسایی کرد و کارهای بیوشیمیایی در دهه ۱۹۹۰ آبشار کاسپاز و خانواده تنظیمی BCL-2 را تعریف کرد و آپوپتوز را به عنوان یک فرآیند مرکزی و ژنتیکی کنترلشده در زیستشناسی و پزشکی تثبیت کرد.
Debates
- آپوپتوز تا چه حد میتواند از سایر روشهای مرگ تنظیمشده جدا شود؟
- با کشف نکروپتوز، پیروپتوز و فروپتوز، مرزهای بین برنامههای مرگ سلولی کمتر سفت و سخت شدهاند و مسیرهای آپوپتوتیک و غیرآپوپتوتیک میتوانند بسته به در دسترس بودن عوامل کلیدی، همپوشانی داشته باشند یا تغییر کنند، که یک دوگانگی زمانی واضح را پیچیده میکند.
Key figures
- John Kerr
- Andrew Wyllie
- Alastair Currie
- Robert Horvitz
- Douglas Green
Related topics
Seminal works
- kerr-1972
- youle-strasser-2008
- kalkavan-green-2018
Frequently asked questions
- تفاوت بین آپوپتوز و نکروز چیست؟
- آپوپتوز یک برنامه تنظیمشده و وابسته به انرژی است که سلول را به طور منظم به اجسام محصور در غشا تجزیه میکند که بدون التهاب پاکسازی میشوند، در حالی که نکروز شامل پارگی غشا، نشت محتویات و التهاب است؛ نکروز معمولاً پاسخی به آسیب شدید است، اگرچه برخی از انواع نکروز نیز تنظیمشده هستند.
- چرا آپوپتوز در سرطان مهم است؟
- سلولهای سرطانی اغلب از آپوپتوز فرار میکنند و به سلولهای آسیبدیده یا غیرطبیعی اجازه بقا و تکثیر میدهند؛ مقاومت در برابر مرگ برنامهریزیشده سلولی به عنوان یکی از ویژگیهای بارز بدخیمی شناخته میشود.