اتوفاژی و ماکرواتوفاژی

اتوفاژی یک فرآیند کاتابولیک حفاظت‌شده است که در آن سلول اجزای سیتوپلاسمی خود — اندامک‌های آسیب‌دیده، توده‌های پروتئینی و سیتوزول حجیم — را جداسازی کرده و برای تخریب و بازیافت به لیزوزوم می‌رساند. ماکرواتوفاژی، شکل اصلی و بهترین مطالعه‌شده آن، محموله را در یک اتوفاگوزوم دوغشایی محصور می‌کند که با لیزوزوم ادغام می‌شود. اتوفاژی به عنوان یک پاسخ تطبیقی به استرس غذایی و یک مکانیسم کنترل کیفیت، بقای سلول را تقویت می‌کند، اما با مسیرهای مرگ سلولی و بیماری نیز تلاقی دارد.

Definition

اتوفاژی یک فرآیند کاتابولیک وابسته به لیزوزوم است که توسط آن سلول‌ها اجزای خود را تخریب و بازیافت می‌کنند؛ در ماکرواتوفاژی، محموله سیتوپلاسمی در یک اتوفاگوزوم دوغشایی محصور می‌شود که برای تخریب با لیزوزوم ادغام می‌گردد.

Scope

این موضوع مراحل ماکرواتوفاژی (القای، هسته‌زایی، تشکیل اتوفاگوزوم و ادغام لیزوزومی)، سیگنال‌های متابولیکی که آن را تنظیم می‌کنند (به ویژه mTOR و AMPK)، نقش آن در خانه‌داری سلولی و بقا در برابر استرس، و ارتباط آن با پیری و بیماری را پوشش می‌دهد. این موضوع عملکرد غالب بقای اتوفاژی را از نقش بحث‌برانگیزتر آن در مرگ سلولی متمایز می‌کند، که آن را به موضوعات آپوپتوز و نکروز مرتبط می‌سازد.

Core questions

• اتوفاگوزوم چگونه تشکیل شده و به لیزوزوم تحویل داده می‌شود؟
• چه سیگنال‌های غذایی و انرژی اتوفاژی را روشن و خاموش می‌کنند؟
• اتوفاژی چگونه به عنوان یک مکانیسم کنترل کیفیت و بقا عمل می‌کند؟
• چه زمانی اتوفاژی از بقای سلول حمایت می‌کند در مقابل زمانی که به مرگ سلولی کمک می‌کند؟

Key concepts

• ماکرواتوفاژی
• اتوفاگوزوم و اتولیزوزوم
• ژن‌های ATG (مرتبط با اتوفاژی)
• سیگنالینگ mTOR
• حسگر انرژی AMPK
• اتوفاژی انتخابی (مثلاً میتوفاژی)
• اتوفاژی محافظ سلولی در مقابل اتوفاژی سیتوتوکسیک

Mechanisms

ماکرواتوفاژی در مراحل مختلفی پیش می‌رود: یک غشای ایزولاسیون (فاگوفور) هسته‌زایی می‌کند، طویل می‌شود و در اطراف محموله بسته می‌شود تا یک اتوفاگوزوم دوغشایی را تشکیل دهد، که سپس با یک لیزوزوم ادغام می‌شود تا یک اتولیزوزوم را تشکیل دهد که در آن محتویات تخریب شده و بلوک‌های سازنده بازیافت می‌شوند. این فرآیند توسط پروتئین‌های مرتبط با اتوفاژی (ATG) کنترل می‌شود و توسط وضعیت مواد مغذی و انرژی تنظیم می‌گردد: کمپلکس mTOR اتوفاژی را زمانی که مواد مغذی فراوان هستند سرکوب می‌کند، در حالی که حسگر انرژی AMPK آن را تحت استرس انرژی فعال می‌کند، بنابراین گرسنگی یا استرس باعث افزایش هماهنگ خودهضمی می‌شود. اشکال انتخابی محموله‌های خاصی را هدف قرار می‌دهند، مانند میتوکندری‌های آسیب‌دیده (میتوفاژی)، که کنترل کیفیت را فراهم می‌کنند. با پاکسازی توده‌ها و اندامک‌های ناکارآمد و با آزادسازی مواد مغذی، اتوفاژی معمولاً بقا را تقویت می‌کند، اما اتوفاژی بیش از حد یا نامنظم نیز می‌تواند با مرگ سلولی همراه باشد یا به آن کمک کند.

Clinical relevance

اتوفاژی در طیف وسیعی از شرایط، از جمله بیماری‌های نورودژنراتیو که در آن اختلال در پاکسازی توده‌های پروتئینی به آسیب‌شناسی کمک می‌کند، عفونت و ایمنی، و سرطان، که در آن بسته به زمینه می‌تواند محافظ یا حمایت‌کننده سلول‌های تومور باشد، نقش دارد. همچنین با پیری مرتبط است. این مدخل مکانیسم‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و معیارهای تشخیصی یا توصیه‌های درمانی را ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

درک اتوفاژی بر اساس ژنتیک مولکولی و زیست‌شناسی سلولی است که در بررسی‌های اصلی تثبیت شده است؛ شناسایی ژن‌های ATG و تشریح مسیر توسط جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال ۲۰۱۶ که به یوشینوری اوهسومی اهدا شد، به رسمیت شناخته شد.

History

تخریب لیزوزومی محتویات سلولی برای اولین بار توسط کریستین دو دوو توصیف شد، که اصطلاح اتوفاژی را در دهه ۱۹۶۰ ابداع کرد. ماشین‌آلات مولکولی تا زمان غربالگری‌های ژنتیکی مخمر یوشینوری اوهسومی در دهه ۱۹۹۰ که ژن‌های مرتبط با اتوفاژی (ATG) را شناسایی کرد، مبهم باقی ماندند، کاری که جایزه نوبل ۲۰۱۶ را دریافت کرد و این زمینه را برای مطالعه نقش‌های اتوفاژی در توسعه، ایمنی، نورودژنراسیون، سرطان و پیری گشود.

Debates

آیا اتوفاژی سلول‌ها را می‌کشد یا از آنها محافظت می‌کند؟

اتوفاژی عمدتاً یک مکانیسم بقا است، اما در برخی شرایط، فعالیت اتوفاژیک گسترده با سلول‌های در حال مرگ همراه است، که این سوال حل نشده را مطرح می‌کند که آیا «مرگ سلولی اتوفاژیک» یک مسیر مرگ واقعی است یا عمدتاً تلاشی ناموفق برای بقا.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

تفاوت بین اتوفاژی و آپوپتوز چیست؟

آپوپتوز یک برنامه مرگ سلولی تنظیم‌شده است که سلول را از بین می‌برد، در حالی که اتوفاژی عمدتاً یک فرآیند بازیافت کاتابولیک است که به سلول‌ها کمک می‌کند تا در برابر استرس زنده بمانند؛ این دو مسیر به هم مرتبط هستند و می‌توانند بر یکدیگر تأثیر بگذارند، اما اتوفاژی به طور پیش‌فرض یک مکانیسم مرگ نیست.

ماکرواتوفاژی در مقابل اتوفاژی به طور کلی به چه معناست؟

اتوفاژی یک اصطلاح چتری برای چندین مسیر خودتخریبی لیزوزومی است؛ ماکرواتوفاژی شکل اصلی است که در آن یک اتوفاگوزوم دوغشایی محموله را می‌بلعد و آن را به لیزوزوم می‌رساند، که از میکرواتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چاپرون متمایز است.