آپوپتوز و مسیرهای مرگ سمی سلولی
آپوپتوز نوعی از مرگ سلولی برنامهریزیشده و با تنظیم دقیق است که در آن سلول به شکلی منظم و بدون پخش شدن محتویات خود، از هم میپاشد. بسیاری از مواد شیمیایی سمی به اندازهای به سلولها آسیب میرسانند که آپوپتوز یا برنامههای مرگ تنظیمشده مرتبط را فعال کنند؛ اینکه یک سلول آسیبدیده از طریق آپوپتوز بمیرد یا نکروز کنترلنشده، به نوع و شدت آسیب و در دسترس بودن انرژی سلولی بستگی دارد.
Definition
آپوپتوز یک حالت مرگ سلولی تنظیمشده و وابسته به انرژی است که عمدتاً توسط آنزیمهای کاسپاز اجرا میشود و منجر به از هم پاشیدگی کنترلشده سلولی میگردد؛ در سمشناسی، این یکی از چندین مسیر مرگ است که توسط آسیب شیمیایی فعال میشود.
Scope
این موضوع مسیرهای مولکولی آپوپتوز، نحوه درگیر شدن آنها توسط آسیب شیمیایی، و چگونگی تمایز آپوپتوز از نکروز و سایر حالتهای مرگ تنظیمشده در سمشناسی را پوشش میدهد. این یک مرجع مکانیسمی در سمشناسی شیمیایی است و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- کدام مسیرهای مولکولی آپوپتوز را اجرا میکنند و چگونه کنترل میشوند؟
- مواد شیمیایی سمی چگونه مسیرهای آپوپتوتیک درونی و بیرونی را درگیر میکنند؟
- چه چیزی تعیین میکند که یک سلول آسیبدیده دچار آپوپتوز شود یا نکروز؟
- مرگ سلولی تنظیمشده در سمشناسی کنونی چگونه طبقهبندی و نامگذاری میشود؟
Key concepts
- کاسپازها و آبشار اجرایی
- مسیر درونی (میتوکندریایی)
- مسیر بیرونی (گیرنده مرگ)
- خانواده Bcl-2 و نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری
- سیتوکروم c و آپوپتوزوم
- آپوپتوز در مقابل نکروز
- نامگذاری مرگ سلولی تنظیمشده
Key theories
- مسیرهای آپوپتوتیک درونی و بیرونی
- آپوپتوز از طریق یک مسیر درونی (میتوکندریایی) که توسط خانواده Bcl-2 و آزاد شدن سیتوکروم c کنترل میشود، و یک مسیر بیرونی که با اتصال گیرنده مرگ آغاز میشود، پیش میرود؛ هر دو به فعالسازی کاسپاز برای اجرای مرگ همگرا میشوند.
- پیوستگی آپوپتوز-نکروز
- حالت مرگ سلولی به شدت آسیب و در دسترس بودن ATP بستگی دارد: آسیب محدود با انرژی حفظشده به آپوپتوز تمایل دارد، در حالی که آسیب شدید یا فروپاشی انرژی، سلولها را به سمت نکروز سوق میدهد، پیوستگیای که در آسیب اندام ناشی از مواد سمی مهم است.
Mechanisms
آپوپتوز توسط کاسپازها، خانوادهای از پروتئازها که از طریق دو مسیر اصلی فعال میشوند، اجرا میگردد. در مسیر درونی (intrinsic pathway)، استرسهای سلولی — از جمله آسیب اکسیداتیو، آسیب DNA، و متابولیتهای واکنشپذیر — تعادل پروتئینهای خانواده Bcl-2 پیشآپوپتوتیک و ضدآپوپتوتیک را تغییر میدهند، که منجر به نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری و آزاد شدن سیتوکروم c میشود. سیتوکروم c سپس آپوپتوزوم را هستهگذاری کرده و کاسپازهای آغازگر را فعال میکند. در مسیر بیرونی (extrinsic pathway)، اتصال گیرندههای مرگ سطح سلولی، پروتئینهای آداپتور را جذب کرده و کاسپازها را مستقیماً فعال میکند. هر دو مسیر به کاسپازهای اجرایی همگرا میشوند که پروتئینهای ساختاری و تنظیمی را شکافته و ویژگیهای مشخصه آپوپتوز را ایجاد میکنند: کوچک شدن سلول، تراکم کروماتین، تکهتکه شدن DNA، و بستهبندی شدن در اجسام آپوپتوتیک. از آنجا که این برنامه وابسته به انرژی است، آسیب شیمیایی شدید که ATP را از بین میبرد یا غشاها را پاره میکند، سلولها را به سمت نکروز سوق میدهد. سمشناسی معاصر حالتهای مرگ تنظیمشده دیگری را نیز به رسمیت میشناسد و نامگذاری استانداردی برای طبقهبندی آنها توسعه یافته است.
Clinical relevance
تعادل بین آپوپتوز و نکروز، الگوی آسیب اندام ناشی از داروها و مواد شیمیایی را شکل میدهد، به عنوان مثال در کبد. درک این مسیرها از تفسیر مکانیسمی سمیت حمایت میکند؛ این مدخل برای مرجع است و توصیههای تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
مسیرهای خلاصهشده در اینجا بر اساس بررسیهای بنیادی بیوشیمی آپوپتوز و توصیههای کمیته نامگذاری مرگ سلولی است که تعاریف اجماعی برای تمایز حالتهای مرگ تنظیمشده ارائه میدهد. اینها اسناد اجماع علمی هستند تا دستورالعملهای بالینی.
History
مفهوم مرگ سلولی برنامهریزیشده در سال ۱۹۷۲ آپوپتوز نامگذاری شد، و مطالعات ژنتیکی در نماتد C. elegans بعدها ماشینآلات اصلی حفاظتشده را شناسایی کردند، کاری که با جایزه نوبل به رسمیت شناخته شد. کشف کاسپازها، خانواده Bcl-2، و دخالت میتوکندری، بیوشیمی را روشن کرد، و سمشناسی آپوپتوز را به عنوان یک مکانیسم کلیدی آسیب شیمیایی پذیرفت، با تلاشهای اجماعی بعدی که نحوه طبقهبندی مرگ تنظیمشده را استاندارد کرد.
Debates
- چقدر میتوان آپوپتوز را به طور واضح از سایر حالتهای مرگ در سمیت جدا کرد؟
- سلولهای آسیبدیده توسط مواد سمی میتوانند ویژگیهای مختلط یا همپوشانی از آپوپتوز، نکروز و سایر برنامههای مرگ تنظیمشده را نشان دهند، بنابراین طبقهبندی حالت مرگ در شرایط in vivo و استنباط مکانیسم تنها از مورفولوژی همچنان چالشبرانگیز است.
Key figures
- Michael O. Hengartner
- Guido Kroemer
- Lorenzo Galluzzi
Related topics
Seminal works
- hengartner-2000
- elmore-2007
- galluzzi-2018
Frequently asked questions
- آپوپتوز چه تفاوتی با نکروز دارد؟
- آپوپتوز یک مرگ منظم، وابسته به انرژی و تنظیمشده است که محتویات سلول را بستهبندی کرده و التهاب را محدود میکند، در حالی که نکروز کنترلنشده است، به دنبال پارگی غشا و نارسایی انرژی رخ میدهد، و محتویاتی را آزاد میکند که باعث التهاب میشوند.
- مواد شیمیایی چگونه آپوپتوز را تحریک میکنند؟
- آسیب شیمیایی مانند استرس اکسیداتیو، آسیب DNA، یا اتصال متابولیتهای واکنشپذیر میتواند مسیر میتوکندریایی درونی را درگیر کند، و برخی عوامل از طریق گیرندههای مرگ و مسیر بیرونی عمل میکنند؛ هر دو منجر به فعالسازی کاسپاز میشوند.