Poblaciones Especiales y Optimización Terapéutica

Las poblaciones especiales y la optimización terapéutica constituyen el área de la farmacología clínica que se ocupa de cómo la disposición y la respuesta a los fármacos difieren en grupos cuya fisiología se aparta de la del adulto promedio —niños, adultos mayores, personas embarazadas y lactantes, aquellos con insuficiencia renal o hepática, y aquellos con obesidad— y de los principios utilizados para adaptar la terapia en consecuencia. Dado que el etiquetado estándar de los medicamentos se deriva en gran medida de estudios en adultos jóvenes sanos, estas poblaciones a menudo están subrepresentadas en los ensayos, y los médicos deben razonar a partir de farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas en lugar de evidencia directa.

Definition

El estudio de cómo las características fisiológicas que definen un subgrupo de pacientes alteran la farmacocinética y la farmacodinámica de los medicamentos, y de los principios por los cuales la selección y la exposición a los fármacos se ajustan para mantener la eficacia y la seguridad en ese subgrupo.

Scope

Esta área orienta al lector sobre los temas fisiológicos recurrentes que modifican el manejo de los fármacos en poblaciones especiales —cambios en la absorción, el volumen de distribución, la unión a proteínas, el metabolismo hepático y el aclaramiento renal— y sobre la base conceptual para individualizar la terapia. Reúne las entradas a nivel de tema sobre farmacología pediátrica, geriátrica, del embarazo y la lactancia, de la insuficiencia orgánica y de la obesidad. Es una visión general metodológica y de referencia y no proporciona instrucciones de dosificación o tratamiento.

Sub-topics

• Farmacología Geriátrica
• Obesidad y farmacocinética alterada
• Farmacología Pediátrica
• Farmacología en el Embarazo y la Lactancia
• Dosificación en Insuficiencia Renal y Hepática

Core questions

• ¿Cómo cambian la edad, el embarazo, la función orgánica y la composición corporal la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un fármaco?
• ¿Cuándo se puede predecir la exposición en una población especial a partir de la fisiología, y cuándo se requiere un estudio directo?
• ¿Cómo se utilizan los marcadores sustitutos de la función orgánica (por ejemplo, la tasa de filtración glomerular estimada) para anticipar un aclaramiento alterado?
• ¿Por qué las poblaciones especiales están subrepresentadas en los ensayos clínicos y qué significa eso para la solidez de la evidencia?

Key concepts

• Farmacocinética alterada a lo largo de la vida
• Volumen de distribución y composición corporal
• Unión a proteínas plasmáticas y concentración de fármaco libre
• Vías de aclaramiento hepático y renal
• Ontogenia y senescencia de las enzimas metabolizadoras de fármacos
• Extrapolación versus estudio dedicado en poblaciones especiales
• Monitorización terapéutica de fármacos como herramienta para la individualización

Mechanisms

El mecanismo recurrente en estas poblaciones es que una diferencia fisiológica modifica uno o más de los procesos que rigen la exposición al fármaco —absorción, distribución, metabolismo y excreción— y, por lo tanto, altera la concentración alcanzada en el sitio de acción para una dosis determinada. En los niños, los sistemas enzimáticos y la función renal maduran con el tiempo; en los adultos mayores, la masa magra, el aclaramiento renal y la reserva homeostática disminuyen; en el embarazo, el volumen plasmático, el gasto cardíaco y la actividad enzimática metabólica cambian; en la insuficiencia orgánica, el propio órgano depurador está comprometido; y en la obesidad, el tejido adiposo y magro expandido alteran el volumen de distribución. Verbeeck describe cómo la disfunción hepática altera tanto la capacidad metabólica como la unión a proteínas, mientras que Kearns y sus colegas mapean cómo los cambios en el desarrollo remodelan la disposición de los fármacos en lactantes y niños. Rowland y Tozer proporcionan el marco farmacocinético unificador que vincula estos cambios fisiológicos con la exposición predicha.

Clinical relevance

Comprender cómo las poblaciones especiales difieren farmacológicamente sustenta la evaluación cautelosa de la información sobre medicamentos, que con frecuencia se extrapola de estudios que excluyeron a estos grupos. El área describe el razonamiento detrás del etiquetado y la monitorización específicos de la población y apoya la lectura crítica de la evidencia; no prescribe dosis ni sustituye la guía específica de la población y el juicio clínico.

Epidemiology

Los niños, los adultos mayores, las personas embarazadas y aquellos con insuficiencia orgánica u obesidad representan en conjunto una gran parte del uso de medicamentos, sin embargo, están sistemáticamente subrepresentados en los ensayos fundamentales que establecen la eficacia y la dosificación. Esta brecha de evidencia es una característica persistente del desarrollo de fármacos y motiva iniciativas regulatorias que exigen estudios pediátricos y en poblaciones especiales.

History

El reconocimiento de que las poblaciones especiales manejan los fármacos de manera diferente creció a lo largo del siglo XX, impulsado en parte por desastres terapéuticos en neonatos que revelaron los peligros de tratar a los niños como adultos pequeños. La maduración de la farmacocinética clínica a partir de la década de 1970 en adelante le dio al campo un lenguaje cuantitativo para el volumen de distribución, el aclaramiento y la vida media, y las sucesivas reformas regulatorias —incluidos los requisitos para estudios pediátricos y de insuficiencia orgánica— han formalizado progresivamente el estudio de estos grupos.

Key figures

• Gregory Kearns
• Roger Verbeeck
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• kearns-2003
• verbeeck-2008
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

¿Por qué las dosis validadas en adultos no pueden simplemente escalarse a otras poblaciones?

Porque los procesos fisiológicos que determinan la exposición al fármaco —distribución, metabolismo y eliminación— difieren entre las poblaciones de maneras que no son capturadas por un único factor de escala, por lo que la exposición debe razonarse a partir de la fisiología específica y, cuando esté disponible, de estudios dedicados.

¿Qué debilita la evidencia en poblaciones especiales?

Estos grupos con frecuencia son excluidos de los ensayos clínicos fundamentales por razones de seguridad o prácticas, por lo que la dosificación en ellos a menudo se basa en la extrapolación farmacocinética y datos observacionales en lugar de evidencia experimental directa.