Intervalos de Referencia y Valores de Corte Clínicos

Los intervalos de referencia y los valores de corte clínicos son los límites numéricos que transforman un valor medido en un resultado interpretable. Un intervalo de referencia describe el rango de valores esperados en una población de referencia definida, mientras que un valor de corte clínico (límite de decisión) es un umbral elegido para separar categorías clínicas como positivo y negativo o riesgo bajo y alto. En patología molecular, estos conceptos se aplican a resultados cuantitativos como la carga viral, la fracción alélica y el número de copias.

Definition

Un intervalo de referencia es el rango, típicamente el 95 por ciento central, de valores observados en una población sana o de referencia definida; un valor de corte clínico es un valor umbral único seleccionado, a menudo mediante análisis de precisión diagnóstica, para clasificar los resultados en categorías clínicamente significativas.

Scope

La entrada cubre cómo se definen, establecen, transfieren y verifican los intervalos de referencia, cómo los límites de decisión clínicos difieren de los rangos de referencia basados en la población, y las características especiales de los mensurandos moleculares. Es un tema metodológico y no es una fuente de umbrales numéricos específicos o decisiones clínicas.

Core questions

• ¿En qué se diferencian los intervalos de referencia de los límites de decisión clínicos?
• ¿Cómo se establecen, transfieren y verifican los intervalos de referencia?
• ¿Cómo se eligen y justifican los valores de corte para las pruebas moleculares cuantitativas?
• ¿Qué factores poblacionales y preanalíticos afectan los valores de referencia?

Key concepts

• Población de referencia e individuos de referencia
• Intervalo de referencia (típicamente el 95 por ciento central)
• Límite de decisión clínico / valor de corte
• Sensibilidad y especificidad diagnóstica en un umbral
• Análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC)
• Transferencia y verificación de intervalos de referencia
• Mensurandos moleculares cuantitativos (por ejemplo, carga viral, fracción alélica)

Mechanisms

Un intervalo de referencia se establece seleccionando individuos de referencia de una población definida y estimando estadísticamente el rango central de sus valores, comúnmente los percentiles 2.5 a 97.5, con procedimientos formales para establecer, transferir y verificar intervalos entre laboratorios (CLSI EP28). Un valor de corte clínico se elige en cambio para optimizar una decisión clínica: equilibrando la sensibilidad diagnóstica con la especificidad, a menudo utilizando análisis ROC, de modo que los valores por encima o por debajo del umbral se asignen a categorías clínicas. Para los ensayos cuantitativos moleculares, la definición del rango medible y reportable durante la validación es fundamental para determinar dónde se pueden establecer cortes significativos (Jennings et al., 2009; Milosevic et al., 2018). Una evaluación honesta del rendimiento de un valor de corte requiere una notificación transparente de la precisión diagnóstica (Bossuyt et al., 2003).

Clinical relevance

Los límites utilizados para clasificar un resultado molecular como normal, positivo o de alto riesgo influyen fuertemente en cómo se interpreta ese resultado, por lo que comprender cómo se derivan los intervalos y los valores de corte es parte de la interpretación de los resultados. Esta entrada explica la metodología y explícitamente no proporciona umbrales para la atención al paciente.

Evidence & guidelines

La metodología de valores de referencia se rige por la guía de consenso CLSI (CLSI EP28) y, para las pruebas moleculares, por los estándares de validación que definen los rangos reportables (Jennings et al., 2009). El rendimiento de cualquier valor de corte elegido debe informarse siguiendo los estándares de precisión diagnóstica como STARD (Bossuyt et al., 2003).

History

La medicina de laboratorio cambió durante el siglo XX de valores normales poco definidos a intervalos de referencia derivados estadísticamente, formalizados en la guía CLSI; el crecimiento de las pruebas moleculares cuantitativas extendió estos principios a mensurandos como la carga viral y el ADN tumoral circulante (CLSI EP28; Milosevic et al., 2018).

Debates

Intervalos de referencia basados en la población versus límites de decisión clínicos

Para muchos analitos, un único límite de decisión basado en el riesgo puede servir mejor a los pacientes que un intervalo de referencia poblacional, pero los límites de decisión requieren una sólida evidencia de resultados y pueden no ser transferibles entre poblaciones; cuál usar es específico del analito y es objeto de debate.

Seminal works

• clsi-ep28
• bossuyt-2003

Frequently asked questions

¿Es un intervalo de referencia lo mismo que un rango normal?

A menudo se usan indistintamente, pero intervalo de referencia es el término preferido porque explicita que el rango describe una población de referencia definida en lugar de una definición absoluta de normalidad.

¿En qué se diferencia un valor de corte clínico de un intervalo de referencia?

Un intervalo de referencia describe la dispersión de valores en una población de referencia, mientras que un valor de corte clínico es un umbral elegido deliberadamente para separar categorías clínicas, equilibrando la sensibilidad y la especificidad diagnósticas.