Ascendencia, diversidad y equidad en salud en farmacogenómica
Esta área examina cómo la diversidad genética humana, la ascendencia y las inequidades estructurales configuran la farmacogenómica, el estudio de cómo la variación heredada afecta la respuesta a los fármacos. Dado que las variantes farmacogenéticas que influyen en el metabolismo, el transporte y los objetivos de los fármacos difieren en frecuencia entre las poblaciones, y debido a que la mayoría de la investigación genómica se ha realizado en personas de ascendencia europea, la base de evidencia es desigual, lo que plantea interrogantes sobre quién se beneficia de la medicina de precisión.
Definition
El estudio de cómo la variación genética poblacional, la ascendencia y los determinantes sociales y estructurales de la salud configuran conjuntamente la generación, validez y aplicación equitativa del conocimiento farmacogenómico.
Scope
Esta área orienta a los lectores hacia cuatro temas interconectados: cómo varían las frecuencias alélicas farmacogenéticas entre las poblaciones; cómo se utiliza y no se utiliza la ascendencia para informar la predicción de la respuesta a los fármacos; cómo el sesgo de representación en los datos de investigación limita la generalizabilidad; y cómo la implementación puede hacerse más equitativa. También distingue las categorías sociales como la raza y la etnia de la ascendencia genética. Es una visión general conceptual y de referencia, no una guía clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo difieren las frecuencias de los alelos farmacogenéticos clínicamente relevantes entre las poblaciones humanas?
- ¿Cuándo la ascendencia genética añade información más allá de los genotipos medidos directamente para predecir la respuesta a los fármacos?
- ¿Cómo el sesgo de sobrerrepresentación de participantes de ascendencia europea afecta la evidencia farmacogenómica?
- ¿Qué distingue las categorías sociales de raza y etnia de la ascendencia genética, y por qué importa esta distinción?
- ¿Cómo se pueden diseñar las pruebas e implementación farmacogenómicas para reducir en lugar de ampliar las disparidades en salud?
Key concepts
- Variación de la frecuencia alélica farmacogenética
- Ascendencia genética versus raza y etnia
- Sesgo de representación en bases de datos genómicas
- Transferibilidad (portabilidad) de los predictores genéticos entre poblaciones
- Equidad en salud y determinantes estructurales
- Paneles de referencia diversos
- Nomenclatura de alelos estrella (*) y cobertura poblacional
Mechanisms
Las variantes farmacogenéticas —por ejemplo, en los genes del citocromo P450 que metabolizan muchos fármacos— surgieron y derivaron a diferentes frecuencias en distintas poblaciones ancestrales a través de la mutación, la selección, la deriva y la migración. Como resultado, una variante común en una población puede ser rara o ausente en otra, y un panel de pruebas optimizado para una población puede pasar por alto alelos funcionalmente importantes en otra. La ascendencia genética puede actuar como un indicador (proxy) de esta estructura subyacente de frecuencia alélica, pero es un indicador burdo; los genotipos medidos directamente son más informativos cuando están disponibles. El sesgo de representación surge cuando las cohortes de descubrimiento, las bases de datos de referencia y los estudios de validación se nutren desproporcionadamente de participantes de ascendencia europea, de modo que las anotaciones funcionales de los alelos y los modelos predictivos se calibran principalmente para ese grupo y se transfieren deficientemente a otros lugares.
Clinical relevance
Comprender la ascendencia y la diversidad es fundamental para evaluar si la evidencia farmacogenómica se aplica a una población de pacientes determinada y para anticipar dónde el conocimiento actual puede ser incompleto. Esta entrada describe cómo se configura la base de evidencia y dónde residen sus lagunas; no proporciona recomendaciones de dosificación, pruebas o tratamiento, las cuales corresponden a las guías clínicas validadas y al cuidado de profesionales cualificados.
Epidemiology
Auditorías repetidas de estudios de asociación de genoma completo y farmacogenómicos han encontrado que los participantes de ascendencia europea están fuertemente sobrerrepresentados en relación con su proporción en la población mundial, mientras que las poblaciones africanas, indígenas americanas y muchas asiáticas y mestizas están subrepresentadas. Este sesgo se propaga a las bases de datos farmacogenómicas y a las poblaciones en las que se han validado los modelos predictivos.
History
La farmacogenética temprana notó diferencias poblacionales en el metabolismo de los fármacos a mediados del siglo XX, pero la documentación a gran escala de cuán desigualmente la investigación genómica muestreó a la humanidad llegó más tarde. Comentarios de Popejoy y Fullerton (2016) y Sirugo y colaboradores (2019) cristalizaron la preocupación por la falta de diversidad del campo, y el trabajo de Martin y colaboradores (2019) mostró cómo los predictores construidos en gran medida en cohortes europeas pueden funcionar peor —y potencialmente ampliar las disparidades— en otras poblaciones. Paralelamente, académicos como Borrell y colaboradores (2021) instaron al campo a desvincular las categorías sociales de raza de la ascendencia genética.
Debates
- ¿Deberían usarse alguna vez la raza o la etnia en la predicción farmacogenómica?
- Algunos argumentan que las categorías sociales pueden servir como indicadores (proxies) imperfectos de las frecuencias alélicas cuando la genotipificación no está disponible; otros advierten que esto confunde constructos sociales y biológicos, incrusta sesgos y debería ser reemplazado por la medición genética directa y la atención a los determinantes estructurales.
- ¿Cuál es la mejor manera de cerrar la brecha de diversidad?
- Los enfoques van desde la expansión del reclutamiento de poblaciones subrepresentadas y la construcción de paneles de referencia diversos hasta el cambio de métodos analíticos para que los predictores se transfieran mejor, con debate sobre prioridades, financiación y confianza de la comunidad.
Key figures
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
Related topics
Seminal works
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Frequently asked questions
- ¿Por qué la ascendencia es importante para la respuesta a los fármacos?
- Las variantes que afectan cómo el cuerpo procesa o responde a los fármacos ocurren con diferentes frecuencias en distintas poblaciones ancestrales, por lo que la relevancia de un hallazgo farmacogenético dado puede variar según la población. La ascendencia es un indicador (proxy) burdo de esta variación subyacente; los genotipos medidos son más precisos.
- ¿Es la ascendencia genética lo mismo que la raza?
- No. La ascendencia genética describe la descendencia compartida medible y los patrones de frecuencia alélica, mientras que la raza y la etnia son categorías sociales. Están correlacionadas pero no son equivalentes, y tratarlas como intercambiables puede introducir sesgos.