Sesgo de Representación en la Investigación Farmacogenómica

El sesgo de representación es la sobrerrepresentación sistemática de algunas poblaciones —abrumadoramente personas de ascendencia europea— y la subrepresentación de otras en las cohortes, bases de datos de referencia y estudios de validación que sustentan la farmacogenómica. Debido a que el descubrimiento y la anotación farmacogenómica se calibran según las poblaciones estudiadas, este desequilibrio hace que la base de evidencia sea menos completa y menos fiable para los grupos subrepresentados.

Definition

La desviación sistemática en la evidencia farmacogenómica por la cual las cohortes de descubrimiento, los paneles de referencia y los estudios de validación muestrean desproporcionadamente poblaciones particulares —principalmente de ascendencia europea—, produciendo hallazgos y herramientas que se generalizan de manera desigual en toda la humanidad.

Scope

Este tema documenta la magnitud de la brecha de diversidad en la investigación genómica y farmacogenómica, los mecanismos por los cuales sesga los hallazgos y sus consecuencias posteriores para la equidad. Es una descripción metodológica y de referencia; no ofrece recomendaciones clínicas.

Core questions

• ¿Cuán desigualmente están representadas las poblaciones en la investigación genómica y farmacogenómica?
• ¿A través de qué mecanismos la subrepresentación sesga el descubrimiento, la anotación y la validación?
• ¿Cuáles son las consecuencias para la equidad de la brecha de diversidad?
• ¿Qué iniciativas están ampliando la diversidad de los datos genómicos?
• ¿Cómo interactúa el sesgo de representación con la transferibilidad de los predictores genéticos?

Key concepts

• Sobrerepresentación y subrepresentación
• Sesgo de ascertainment (sesgo de detección)
• Composición del panel de referencia
• Transferibilidad (portabilidad) de los predictores
• Interpretación y reclasificación de variantes
• Biobancos y consorcios diversos (por ejemplo, TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Disparidades en la salud

Mechanisms

El sesgo se introduce en varias etapas. Las cohortes de descubrimiento, compuestas principalmente por participantes de ascendencia europea, identifican las variantes comunes en ese grupo, por lo que es menos probable que se encuentren o se anoten funcionalmente las variantes prevalentes en otros lugares. Los paneles de referencia, ensamblados a partir de datos sesgados, imputan e interpretan mejor la variación para las poblaciones bien representadas. Los estudios de validación realizados en los mismos grupos confirman el rendimiento allí, pero dejan sin probar la generalizabilidad en otros lugares. Como consecuencia, los predictores genéticos —incluidos los puntajes poligénicos— tienden a transferirse mal a las poblaciones subrepresentadas, y las variantes en esas poblaciones se clasifican con mayor frecuencia como de significado incierto. Las poblaciones africanas, que albergan la mayor diversidad genética, se ven especialmente afectadas porque gran parte de su variación simplemente está ausente de los recursos eurocéntricos.

Clinical relevance

El sesgo de representación es fundamental para juzgar si un hallazgo o herramienta farmacogenómica es fiable para una población determinada. Esta entrada describe cómo surge el sesgo y lo que implica para la exhaustividad de la evidencia; no es una guía clínica y no aborda las pruebas o el tratamiento para individuos.

Epidemiology

Las auditorías de estudios genómicos y de asociación de todo el genoma han encontrado repetidamente que los participantes de ascendencia europea constituyen una gran mayoría de los estudiados —muy por encima de su proporción en la población mundial—, mientras que las poblaciones africanas, latinoamericanas y muchas poblaciones asiáticas e indígenas permanecen marcadamente subrepresentadas, una brecha que se ha reducido solo lentamente a pesar de la atención sostenida.

History

La preocupación por la falta de diversidad en la genómica se cristalizó con el análisis de Popejoy y Fullerton de 2016 que mostraba el predominio de participantes de ascendencia europea, y se reforzó con la revisión de Sirugo y sus colegas de 2019 que documentaba la persistencia de la brecha. Martin y sus colegas (2019) demostraron un daño concreto: un rendimiento más deficiente y potencialmente ampliador de las disparidades de los puntajes poligénicos en poblaciones no europeas. Iniciativas como el programa TOPMed del NHLBI, H3Africa y grandes biobancos diversos surgieron en parte para abordar el desequilibrio.

Debates

¿Por qué ha persistido la brecha de diversidad a pesar de la atención?

Las explicaciones incluyen la infraestructura de reclutamiento arraigada, los patrones de financiación, la desconfianza histórica entre las comunidades marginadas y la conveniencia metodológica; los comentaristas no están de acuerdo sobre qué palancas cierran la brecha de manera más efectiva.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

¿Por qué es importante que la mayoría de la investigación genómica se realice en poblaciones de ascendencia europea?

El descubrimiento farmacogenómico, la interpretación de variantes y las herramientas predictivas se calibran según las poblaciones estudiadas. Cuando estas son principalmente de ascendencia europea, el conocimiento resultante es menos completo y menos fiable para otras poblaciones, lo que contribuye a las disparidades en la salud.

¿La adición de datos diversos soluciona el problema?

Ampliar la diversidad de cohortes y paneles de referencia es necesario y ayuda, pero debe combinarse con métodos analíticos que se transfieran entre poblaciones y con atención a la confianza de la comunidad y el beneficio equitativo.