Reacciones Adversas Graves Asociadas a HLA

Ciertas reacciones adversas graves, mediadas por el sistema inmunitario, están fuertemente vinculadas a alelos específicos del antígeno leucocitario humano (HLA). Estos alelos, que codifican moléculas que presentan péptidos y moléculas pequeñas a los linfocitos T, predisponen a los portadores a reacciones como los síndromes de hipersensibilidad a fármacos y las reacciones cutáneas graves, lo que los convierte en algunos de los ejemplos más clínicamente relevantes en farmacogenómica.

Definition

Las reacciones adversas graves asociadas a HLA son reacciones inmunitarias inducidas por fármacos cuyo riesgo está fuertemente determinado por la presencia de alelos particulares de HLA de clase I o clase II que presentan el fármaco o su metabolito a los linfocitos T.

Scope

Este tema abarca las principales asociaciones entre HLA y fármacos, así como el modelo inmunológico que las explica: cómo un alelo HLA puede conferir un alto riesgo relativo para una reacción específica a un fármaco determinado. Aborda las asociaciones más destacadas para abacavir, carbamazepina y alopurinol, la variación de los alelos de riesgo entre poblaciones y la evidencia que respalda el cribado predictivo. Su propósito es educativo y de referencia, y no proporciona instrucciones para pruebas o prescripciones.

Core questions

• ¿Qué alelos HLA están sólidamente asociados con qué reacciones a fármacos?
• ¿Cómo media una molécula HLA el reconocimiento de un fármaco de molécula pequeña?
• ¿Por qué los mismos alelos confieren un riesgo a nivel poblacional diferente entre ascendencias?
• ¿Qué evidencia respalda el cribado para un par HLA-fármaco determinado?

Key concepts

• Restricción de HLA clase I y clase II
• HLA-B*57:01 e hipersensibilidad al abacavir
• HLA-B*15:02 y síndrome de Stevens-Johnson inducido por carbamazepina
• HLA-B*58:01 y reacciones cutáneas graves al alopurinol
• Valor predictivo negativo y positivo del cribado
• Frecuencias alélicas específicas de la población

Key theories

Modelos de repertorio alterado / interacción farmacológica de la presentación de fármacos restringida por HLA

Los mecanismos propuestos explican cómo un alelo HLA desencadena una respuesta de linfocitos T específica de un fármaco: un fármaco o metabolito puede unirse dentro de la hendidura de unión a péptidos del HLA y alterar el repertorio de auto-péptidos presentados, o interactuar de forma no covalente con el HLA y el receptor de linfocitos T; la asociación abacavir-HLA-B*57:01 es un paradigma de unión alelo-específica.

Mechanisms

Las moléculas de HLA presentan péptidos a los linfocitos T como parte de la vigilancia inmunitaria normal. En las reacciones a fármacos asociadas a HLA, un alelo particular puede acomodar un fármaco o su metabolito reactivo, ya sea uniéndose dentro de la hendidura de unión a péptidos y alterando el repertorio de auto-péptidos presentados, o interactuando directamente con la molécula de HLA y el receptor de linfocitos T. Esto genera una respuesta de linfocitos T citotóxicos específica del fármaco que provoca daño tisular, más visiblemente en la piel y las mucosas. La exquisita especificidad de estas interacciones explica por qué un solo alelo puede conferir un alto riesgo relativo para una reacción a un fármaco, siendo irrelevante para otros.

Clinical relevance

Las asociaciones entre HLA y fármacos se encuentran entre los pocos hallazgos farmacogenómicos con un tamaño de efecto suficientemente alto como para fundamentar estrategias de cribado previas a la prescripción, e ilustran cómo el genotipo se relaciona con la toxicidad grave de los fármacos. Esta entrada explica las asociaciones y su base de evidencia para una evaluación educativa; las decisiones sobre pruebas o prescripciones corresponden a los médicos que siguen las guías locales actuales y están fuera de su alcance.

Epidemiology

La fuerza y el valor clínico de una asociación entre HLA y fármacos dependen de la frecuencia alélica en la población. HLA-B*15:02 es común en varias poblaciones del sudeste y este de Asia y raro en europeos, por lo que el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson relacionado con carbamazepina y el valor del cribado difieren en consecuencia. La presencia de HLA-B*57:01 subyace a la hipersensibilidad al abacavir en todas las poblaciones, y HLA-B*58:01 se asocia con reacciones cutáneas graves inducidas por alopurinol, con mayor frecuencia en algunos grupos asiáticos.

Evidence & guidelines

La evidencia abarca estudios de descubrimiento de casos y controles y al menos un ensayo de cribado aleatorizado: PREDICT-1 demostró que el cribado prospectivo de HLA-B*57:01 eliminó la hipersensibilidad al abacavir confirmada inmunológicamente. El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica ha emitido guías para el genotipo HLA y carbamazepina/oxcarbazepina, traduciendo estas asociaciones en recomendaciones estructuradas que quedan fuera del consejo individualizado aquí proporcionado.

History

El campo comenzó con el descubrimiento en 2002, mediante un estudio de casos y controles, de que HLA-B*57:01 estaba asociado con la hipersensibilidad al abacavir, seguido casi inmediatamente por la identificación de HLA-B*15:02 como marcador del síndrome de Stevens-Johnson inducido por carbamazepina y de HLA-B*58:01 para las reacciones al alopurinol en 2004-2005. El ensayo PREDICT-1 de 2008 proporcionó entonces evidencia aleatorizada de que el cribado podía prevenir una reacción grave, estableciendo las pruebas de HLA como un modelo para la farmacogenómica con implicaciones clínicas.

Debates

¿Cómo deben los umbrales de cribado tener en cuenta la frecuencia alélica poblacional?

Dado que las frecuencias de los alelos de riesgo difieren mucho entre ascendencias, el número de personas a cribar y la rentabilidad del cribado varían según la población, y las recomendaciones deben equilibrar un alto valor predictivo negativo con un valor predictivo positivo modesto.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

¿Por qué un alelo HLA predispone a una reacción a un solo fármaco?

Porque la molécula de HLA debe acomodar físicamente ese fármaco particular o su metabolito para presentarlo a los linfocitos T; el ajuste estructural es fármaco-específico, por lo que un alelo dado típicamente confiere riesgo para uno o unos pocos fármacos en lugar de para todos.

¿Significa la presencia de un alelo de riesgo que una reacción es segura?

No. La mayoría de las asociaciones tienen un alto valor predictivo negativo, por lo que la ausencia del alelo excluye en gran medida el riesgo, pero solo una minoría de los portadores expuestos al fármaco desarrollan realmente la reacción, por lo que el valor predictivo positivo es mucho menor.