Receptores Nucleares y Efectos Transcripcionales Génicos

Los receptores nucleares son proteínas intracelulares que actúan como factores de transcripción activados por ligando: cuando un mensajero lipofílico, como un esteroide, una hormona tiroidea o un ligando derivado de vitaminas, se une a ellos, modifican la transcripción de genes específicos. Por lo tanto, los fármacos que actúan sobre los receptores nucleares funcionan alterando las proteínas que una célula produce. Dado que su efecto depende de la síntesis de nuevas proteínas, estos fármacos suelen actuar lentamente, en un plazo de horas a días, a diferencia de la acción rápida de los fármacos que actúan sobre canales y receptores de señalización.

Definition

Un receptor nuclear es un factor de transcripción intracelular activado por ligando; la acción farmacológica a través de los receptores nucleares es la alteración de la transcripción de genes diana que se produce después de que un fármaco se una a dicho receptor y cambie su interacción con el ADN y los correguladores transcripcionales.

Scope

Este tema aborda cómo los fármacos actúan a través de los receptores nucleares: la unión del ligando a los receptores intracelulares, el reclutamiento resultante de coactivadores o correpresores en los elementos de respuesta del ADN, y el cambio consecuente en la transcripción génica. Se trata la farmacología de los receptores nucleares como un mecanismo molecular de acción farmacológica para fines de referencia, y no se proporciona orientación clínica sobre ningún fármaco dirigido a receptores nucleares.

Core questions

• ¿A qué receptor nuclear se une el fármaco, y es un receptor esteroideo, tiroideo o huérfano adoptado?
• ¿La unión del ligando recluta coactivadores (activando la transcripción) o correpresores (reprimiéndola)?
• ¿Qué elementos de respuesta y genes diana se regulan como resultado?
• ¿Por qué la necesidad de sintetizar nuevas proteínas hace que el efecto sea lento en su inicio y desaparición?

Key concepts

• Factor de transcripción activado por ligando
• Elemento de respuesta hormonal
• Reclutamiento de coactivadores y correpresores
• Receptores de hormonas esteroideas
• Receptores huérfanos adoptados
• Acción genómica (transcripcional)
• Inicio y desaparición del efecto retardados

Mechanisms

Los receptores nucleares comparten una estructura modular con un dominio de unión a ligando y un dominio de unión a ADN. Un ligando lipofílico atraviesa la membrana celular y se une al dominio de unión a ligando del receptor, cambiando su conformación. El receptor activado se une a secuencias específicas de ADN (elementos de respuesta) en los genes diana y recluta complejos coactivadores o correpresores, que remodelan la cromatina y activan la maquinaria transcripcional para aumentar o disminuir la transcripción de esos genes. La transcripción alterada cambia el complemento celular de proteínas, lo que produce el efecto farmacológico. Dado que esto depende de la transcripción y la traducción, la respuesta se desarrolla en un plazo de horas a días y persiste después de que el fármaco haya desaparecido hasta que las proteínas afectadas se renuevan, una característica distintiva que diferencia la acción farmacológica genómica de los efectos rápidos de los fármacos que actúan sobre canales y receptores de superficie (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Los fármacos dirigidos a receptores nucleares incluyen clases importantes que actúan a través de receptores esteroideos, tiroideos y relacionados, y su acción lenta y dependiente de la transcripción explica tanto su inicio tardío como sus efectos persistentes. Saber que el mecanismo es transcripcional ayuda a explicar por qué los beneficios y los efectos adversos pueden tardar en aparecer. Este tema describe la base molecular de los fármacos que actúan sobre receptores nucleares con fines de referencia y educación, y no proporciona recomendaciones de dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

La estructura y clasificación de la superfamilia de receptores nucleares se exponen en revisiones fundamentales (Mangelsdorf 1995), y el papel de la familia como fuente de dianas farmacológicas se resume en revisiones farmacológicas (Moore 2006). Los estudios de clases de dianas sitúan a los receptores nucleares entre las familias establecidas de dianas farmacológicas (Overington 2006), y los textos estándar de farmacología describen el mecanismo transcripcional de estos agentes (Brunton 2018).

History

La era molecular de la farmacología de los receptores nucleares comenzó con la clonación de los receptores de hormonas esteroideas y tiroideas en la década de 1980, lo que reveló una gran superfamilia de factores de transcripción relacionados activados por ligando, incluyendo muchos receptores inicialmente huérfanos cuyos ligandos fueron identificados posteriormente (Mangelsdorf 1995). Este marco redefinió la acción hormonal y vitamínica como una regulación génica controlada por ligando y definió los receptores nucleares como una clase distinta de diana farmacológica (Moore 2006).

Debates

¿Pueden los moduladores selectivos de receptores separar los efectos génico-reguladores beneficiosos de los perjudiciales?

Dado que un único receptor nuclear regula muchos genes en diferentes tejidos, se buscan ligandos que actúen como agonistas en algunos tejidos y antagonistas en otros (moduladores selectivos) para disociar los efectos deseados de los no deseados; cuán completamente se puede lograr esto sigue siendo una cuestión abierta.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

¿Por qué los fármacos que actúan sobre los receptores nucleares funcionan lentamente?

Su efecto depende de la modificación de la transcripción génica y, posteriormente, de la síntesis de nuevas proteínas, lo que lleva de horas a días; esto contrasta con los fármacos que actúan sobre canales o receptores de superficie, que modifican moléculas existentes y actúan en cuestión de segundos a minutos.

¿Cómo cambia un receptor nuclear la expresión génica una vez que un fármaco se une a él?

La unión altera la forma del receptor para que se una a elementos de respuesta específicos del ADN y reclute proteínas coactivadoras o correpresoras, que luego aumentan o disminuyen la transcripción de los genes asociados.