Transducción de Señales y Mecanismo de Acción de los Fármacos

La transducción de señales es la cadena de eventos moleculares mediante la cual la unión de un fármaco a su diana se convierte, y generalmente se amplifica, en una respuesta celular y fisiológica. La comprensión de estas vías define el mecanismo de acción de un fármaco: qué diana activa y cómo esa activación se propaga para producir un efecto.

Definition

La transducción de señales en farmacología es la secuencia de pasos moleculares que vinculan la unión fármaco-diana con una respuesta medible, y el mecanismo de acción de un fármaco es la diana molecular específica y la vía de transducción a través de la cual produce sus efectos.

Scope

Este tema abarca los principales sistemas de transducción a través de los cuales actúan los fármacos —canales iónicos regulados por ligando y por voltaje, receptores acoplados a proteínas G y sus segundos mensajeros, receptores ligados a enzimas (cinasas) y receptores nucleares (reguladores de genes)—, junto con los conceptos de amplificación, segundos mensajeros y las escalas de tiempo de los diferentes mecanismos. Es una entrada de referencia y educativa y no proporciona orientación sobre prescripción.

Core questions

• ¿Cuáles son las principales clases de mecanismos de transducción a través de los cuales actúan los fármacos?
• ¿Cómo se amplifica un evento de unión inicial en una gran respuesta celular?
• ¿Qué son los segundos mensajeros y qué papel desempeñan?
• ¿Cómo difieren la velocidad y la duración del efecto entre los mecanismos de canales iónicos, GPCR, cinasas y receptores nucleares?

Key concepts

• Canales iónicos regulados por ligando y por voltaje
• Receptores acoplados a proteínas G (receptores de siete dominios transmembrana)
• Segundos mensajeros (AMP cíclico, calcio, fosfatos de inositol)
• Señalización ligada a enzimas (tirosina cinasa de receptor)
• Receptores nucleares (intracelulares) y regulación génica
• Amplificación de la señal
• Desensibilización del receptor y señalización por beta-arrestina
• Mecanismo de acción

Key theories

Modelo de segundos mensajeros y amplificación

La activación de un receptor por un pequeño número de moléculas de fármaco puede generar muchas moléculas intracelulares de segundos mensajeros (como AMP cíclico, calcio o fosfatos de inositol), produciendo una amplificación de la señal de modo que una baja ocupación del receptor produce una respuesta sustancial, una razón clave por la que el efecto y la ocupación no son idénticos.

Mechanisms

Los fármacos actúan a través de un conjunto limitado de arquitecturas de transducción que difieren en velocidad y maquinaria. Los canales iónicos regulados por ligando transducen la unión en flujo iónico en milisegundos. Los receptores acoplados a proteínas G (receptores de siete dominios transmembrana), la clase de dianas más grande en farmacología, se acoplan a proteínas G heterotriméricas que modulan enzimas efectoras y canales, generando segundos mensajeros como el AMP cíclico, el calcio y los fosfatos de inositol en segundos; estos receptores también señalizan a través de y son regulados por beta-arrestinas, que median la desensibilización y señalización adicional. Los receptores ligados a enzimas, incluyendo las tirosina cinasas de receptores, transducen la unión en cascadas de fosforilación en minutos a horas, mientras que los receptores nucleares se unen a dianas intracelulares para regular la transcripción génica en horas a días. En cada paso, la señal puede amplificarse, de modo que una ocupación limitada de la diana produce una gran respuesta. El mecanismo de acción de un fármaco se define por cuáles de estas dianas y vías activa.

Clinical relevance

Conocer el mecanismo de transducción de señales de un fármaco explica el carácter y el curso temporal de sus efectos —por ejemplo, por qué algunas acciones son casi instantáneas mientras que otras tardan horas— y subyace a cómo se describen los mecanismos de acción para las clases de medicamentos. La entrada es conceptual y educativa y no proporciona asesoramiento individualizado sobre tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

Los receptores acoplados a proteínas G siguen siendo la clase de dianas más explotada en el descubrimiento de fármacos, y las revisiones de agentes dirigidos a GPCR documentan la continua traducción de la biología de la transducción en dianas terapéuticas; la IUPHAR mantiene una nomenclatura estandarizada de receptores y vías.

History

El concepto de señalización intracelular surgió del descubrimiento de Sutherland del AMP cíclico como segundo mensajero a finales de los años 50 y en los 60, seguido por la elucidación de Rodbell y Gilman de las proteínas G como transductores. La caracterización y el estudio estructural de los receptores acoplados a proteínas G por Lefkowitz y Kobilka establecieron la imagen molecular de cómo los receptores de membrana transducen las señales, y el reconocimiento posterior de la señalización por beta-arrestina amplió el marco. Estos avances replantearon el mecanismo de acción en términos moleculares y específicos de la vía.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

¿Qué se entiende por mecanismo de acción de un fármaco?

Es la diana molecular específica que activa un fármaco y la vía de transducción de señales a través de la cual esa activación se convierte en un efecto; por ejemplo, activar un receptor que eleva un segundo mensajero o bloquear un canal iónico.

¿Por qué algunos fármacos actúan en segundos mientras que otros tardan horas?

El retraso refleja el mecanismo de transducción: la señalización de canales iónicos y receptores acoplados a proteínas G actúa en milisegundos a segundos, las cascadas de cinasas en minutos y los receptores nucleares que cambian la transcripción génica en horas a días.