Interferencia en la vía de transducción de señales

Las células convierten las señales de su superficie en respuestas internas a través de las vías de transducción de señales: un receptor detecta un mensajero químico y desencadena una cascada de eventos intracelulares que amplifica y transmite la señal. Muchos fármacos actúan entrando en estas cascadas, como agonistas o antagonistas en receptores de la superficie celular, como los receptores acoplados a proteínas G, o como inhibidores de enzimas de señalización, como las proteínas quinasas. Al interferir con la transducción, un fármaco puede remodelar la respuesta de una célula a su entorno en cuestión de segundos o minutos.

Definition

La interferencia en la vía de transducción de señales es la alteración de la cascada de señalización intracelular de una célula por un fármaco que actúa en un receptor o enzima de señalización, cambiando los segundos mensajeros y los efectores posteriores que transmiten una señal extracelular a una respuesta celular.

Scope

Este tema abarca cómo los fármacos interfieren con la señalización intracelular: la acción en los receptores acoplados a proteínas G y los segundos mensajeros que controlan, la inhibición de las quinasas de tirosina y serina/treonina de receptores e intracelulares, y la idea más amplia de amplificación y retroalimentación en cascada. Trata la interferencia de la transducción de señales como un mecanismo molecular de acción farmacológica para referencia, no como una guía sobre el uso clínico de ningún fármaco dirigido a la señalización.

Core questions

• ¿En qué nodo de la vía actúa el fármaco: el receptor, un transductor (proteína G) o una enzima posterior como una quinasa?
• ¿El fármaco inicia, amplifica o bloquea la señal?
• ¿Qué segundos mensajeros y efectores transmiten la señal una vez que el fármaco ha actuado?
• ¿Cómo la amplificación en cascada moldea la relación dosis-respuesta y el curso temporal del efecto?

Key concepts

• Receptor acoplado a proteína G (GPCR)
• Receptor tirosina quinasa
• Segundo mensajero (cAMP, calcio, IP3)
• Amplificación de la señal
• Inhibición de quinasas
• Agonismo y antagonismo
• Señalización sesgada
• Retroalimentación negativa

Mechanisms

Un receptor de superficie que se une a su mensajero cambia de forma y se acopla con socios intracelulares, iniciando una cascada. Para los receptores acoplados a proteínas G, el receptor activado activa las proteínas G heterotriméricas que regulan las enzimas efectoras y los canales iónicos, generando segundos mensajeros como el AMP cíclico, el inositol trisfosfato y el calcio; un receptor activado puede activar muchas proteínas G, por lo que la señal se amplifica. Las tirosina quinasas de receptores, en cambio, se dimerizan y autofosforilan, reclutando adaptadores que inician cascadas de fosforilación. Los fármacos interfieren en varios puntos: los agonistas y antagonistas en los GPCR inician o bloquean el primer paso; las moléculas pequeñas pueden inhibir la actividad catalítica de las quinasas de receptores o intracelulares, deteniendo la cascada aguas abajo del receptor. Debido a que las cascadas se amplifican y son moldeadas por la retroalimentación, la relación entre la ocupación del fármaco y la respuesta celular es a menudo no lineal, y algunos ligandos activan selectivamente ramas particulares de una vía (señalización sesgada) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Los fármacos que actúan sobre la transducción de señales abarcan gran parte de la farmacología, desde agonistas y antagonistas de receptores utilizados en muchas especialidades hasta inhibidores de quinasas utilizados en oncología e inflamación. Comprender dónde un fármaco entra en una cascada de señalización ayuda a explicar su espectro de efectos y la base de algunos efectos adversos. Este tema describe la base molecular de los fármacos dirigidos a la señalización para referencia y educación y no proporciona pautas de dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

Los receptores acoplados a proteínas G se encuentran entre los objetivos farmacológicos más explotados, y su arquitectura de señalización se revisa en la literatura de farmacología molecular (Pierce 2002; Niswender 2010). El auge de las proteínas quinasas como una clase de objetivos importante se documenta en revisiones centradas en objetivos (Cohen 2002), y las encuestas de clases de objetivos cuantifican la proporción de fármacos que actúan a través de receptores y enzimas de señalización (Overington 2006).

History

El concepto de transducción de señales intracelulares surgió con el descubrimiento del AMP cíclico como segundo mensajero a finales de la década de 1950 y la posterior elucidación de las proteínas G y las cascadas acopladas a receptores. La caracterización molecular de los receptores de siete dominios transmembrana y de las proteínas quinasas convirtió estas cascadas en objetivos farmacológicos definidos, culminando en la era de las terapias dirigidas a receptores y quinasas (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

¿Puede la señalización sesgada producir fármacos más seguros?

Algunos ligandos activan preferentemente una rama de la señalización de un receptor (por ejemplo, las vías de la proteína G frente a las de la arrestina), lo que genera la esperanza de separar los efectos beneficiosos de los perjudiciales; si el sesgo se traduce de forma fiable en un mejor perfil terapéutico sigue siendo objeto de debate.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

¿Qué es un segundo mensajero?

Es una molécula intracelular, como el AMP cíclico o el calcio, cuya concentración cambia cuando se activa un receptor de superficie; transporta y amplifica la señal desde el receptor hasta los efectores posteriores dentro de la célula.

¿Cómo interfieren los inhibidores de quinasas con la señalización?

Las proteínas quinasas transmiten señales fosforilando proteínas diana. Un inhibidor de quinasas bloquea este paso catalítico, por lo que la cascada de señalización se interrumpe aguas abajo del receptor que normalmente activaría la quinasa.