Receptores Nucleares de Hormonas

Los receptores nucleares de hormonas son factores de transcripción activados por ligando que se unen a pequeñas moléculas señalizadoras lipofílicas —hormonas esteroideas y tiroideas, retinoides, vitamina D y ciertos metabolitos— y regulan directamente la transcripción génica. Dado que sus ligandos atraviesan la membrana plasmática, estos receptores son típicamente citoplasmáticos o nucleares en lugar de proteínas de la superficie celular, y ofrecen un contraste instructivo con los receptores de membrana dentro del panorama más amplio de los receptores.

Definition

Un receptor nuclear de hormonas es un factor de transcripción activado por ligando que se une a un pequeño ligando lipofílico y, a través de una arquitectura de dominios conservada de unión al ADN y de unión al ligando, regula la transcripción de genes diana específicos.

Scope

Esta entrada aborda la organización modular de dominios de los receptores nucleares, la naturaleza de sus ligandos lipofílicos, el mecanismo por el cual la unión del ligando cambia el receptor entre estados represores y activadores en el ADN, y el papel de la familia como una superfamilia unificada de reguladores transcripcionales. Es un tema de referencia bioquímica y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Qué tipos de ligandos activan los receptores nucleares y por qué son intracelulares?
• ¿Cómo se organiza un receptor nuclear en dominios funcionales?
• ¿Cómo el ligando cambia un receptor de la represión génica a la activación?
• ¿Cómo unifica la superfamilia diversas señales hormonales y metabólicas?

Key concepts

• Ligandos lipofílicos, permeables a la membrana
• Factor de transcripción activado por ligando
• Dominio de unión al ADN y elementos de respuesta hormonal
• Dominio de unión al ligando
• Intercambio de coactivadores y correpresores
• Receptores de esteroides, tiroides y retinoides
• Receptores huérfanos

Key theories

Concepto de superfamilia de receptores nucleares

Los receptores de esteroides, tiroides, retinoides y relacionados comparten una arquitectura modular común y un origen evolutivo, formando una única superfamilia de factores de transcripción activados por ligando que traducen diversas señales lipofílicas en cambios en la expresión génica.

Mechanisms

Los receptores nucleares comparten una estructura modular con una región N-terminal variable, un dominio de unión al ADN altamente conservado que reconoce elementos de respuesta hormonal específicos, y un dominio de unión al ligando C-terminal. Sus ligandos son pequeños y lipofílicos, lo que les permite atravesar la membrana plasmática y alcanzar los receptores intracelulares. En ausencia de ligando, muchos receptores se mantienen en un estado inactivo, en algunos casos unidos a complejos correpresores o secuestrados por chaperonas; la unión del ligando induce un cambio conformacional en el dominio de unión al ligando que libera correpresores y recluta coactivadores, cambiando el receptor hacia la activación transcripcional de genes diana. Algunos miembros de la familia actúan como homodímeros y otros como heterodímeros, y un subconjunto son receptores huérfanos para los cuales un ligando fisiológico es incierto o está ausente.

Clinical relevance

Los receptores nucleares median las acciones de las hormonas esteroideas y tiroideas, la vitamina D y los retinoides, y son dianas de clases de fármacos ampliamente utilizadas; su desregulación contribuye a trastornos endocrinos, metabólicos y proliferativos. Esta entrada describe su biología molecular y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento.

History

La clonación de los receptores de glucocorticoides y estrógenos a mediados de la década de 1980 reveló una arquitectura de dominios compartida, lo que llevó a Ronald Evans a articular la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas en 1988. La década siguiente amplió la familia para incluir receptores de retinoides, vitamina D y numerosos receptores huérfanos, y clarificó el intercambio de coactivadores-correpresores que subyace al cambio transcripcional dependiente de ligando, lo que impulsó una nomenclatura unificadora.

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

¿Por qué los receptores nucleares no se encuentran en la superficie celular como la mayoría de los receptores?

Sus ligandos son pequeñas moléculas lipofílicas que pueden atravesar la membrana plasmática, por lo que el receptor puede residir en el citoplasma o el núcleo y actuar directamente sobre el ADN una vez que se une a su ligando.

¿Qué significa llamar a un receptor nuclear un factor de transcripción?

Una vez activado por su ligando, el receptor se une a secuencias de ADN específicas y recluta la maquinaria que activa o desactiva los genes diana, por lo que el propio receptor controla directamente la expresión génica.