Inhibición Enzimática y Mecanismos Catalíticos

Muchos fármacos actúan inhibiendo enzimas, proteínas que catalizan las reacciones químicas del metabolismo y la señalización. Al unirse en o cerca del sitio catalítico (activo) de una enzima, un inhibidor ralentiza o detiene la reacción que la enzima cataliza, cambiando las concentraciones de sustratos y productos y produciendo así un efecto farmacológico. Los inhibidores enzimáticos son una de las clases más grandes de fármacos comercializados, y la cinética de cómo se unen a la maquinaria catalítica determina tanto su potencia como su duración de acción.

Definition

La inhibición enzimática es la reducción de la actividad catalítica de una enzima por una molécula (el inhibidor) que se une a la enzima, típicamente en o adyacente al sitio catalítico, disminuyendo la velocidad a la que el sustrato se convierte en producto.

Scope

Este tema aborda cómo los fármacos interfieren con la catálisis enzimática: la estructura del sitio catalítico, las principales clases cinéticas de inhibición (competitiva, no competitiva, acompetitiva), la unión reversible frente a la irreversible y lentamente reversible, y las consecuencias de estos modos de unión para la selectividad y la duración del efecto. Se trata la inhibición enzimática como un mecanismo molecular de acción farmacológica para referencia, no como una guía sobre el uso clínico de ningún inhibidor.

Core questions

• ¿Dónde se une el inhibidor en la enzima y ocupa o bloquea el sitio catalítico?
• ¿Es la inhibición competitiva, no competitiva o acompetitiva en términos cinéticos?
• ¿Es la unión reversible, lentamente reversible o covalente e irreversible?
• ¿Cómo determinan el modo de unión y el tiempo de residencia la potencia y la duración del efecto?

Key concepts

• Sitio catalítico (activo)
• Inhibición competitiva
• Inhibición no competitiva
• Inhibición acompetitiva
• Inhibición reversible vs irreversible
• Inhibición covalente (basada en el mecanismo)
• Análogo del estado de transición
• Tiempo de residencia y velocidad de disociación lenta (slow off-rate)

Mechanisms

Una enzima acelera una reacción al unirse a su sustrato en un sitio catalítico y estabilizar el estado de transición de la reacción. Un inhibidor reduce esta actividad al unirse a la enzima e interferir con el recambio del sustrato. En la inhibición competitiva, el inhibidor compite con el sustrato por el sitio catalítico, por lo que su efecto puede superarse aumentando la concentración de sustrato. En la inhibición no competitiva y acompetitiva, el inhibidor se une a un sitio distinto o al complejo enzima-sustrato, disminuyendo la velocidad catalítica máxima. Los inhibidores pueden unirse de forma reversible, o pueden unirse covalentemente o con una velocidad de disociación muy lenta (off-rate), en cuyo caso el efecto persiste hasta que se sintetiza una nueva enzima —un tiempo de residencia prolongado que desvincula la duración del efecto de la concentración plasmática del fármaco. Los análogos del estado de transición son especialmente potentes porque explotan la propia estrategia catalítica de la enzima al imitar la geometría del estado de transición de alta afinidad (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

La inhibición enzimática explica la acción de varias de las clases de fármacos más utilizadas, y sus características cinéticas explican comportamientos clínicamente relevantes —por ejemplo, por qué un inhibidor covalente o lentamente reversible puede actuar mucho después de haber sido eliminado de la sangre. Este tema describe la base molecular y cinética de los fármacos inhibidores de enzimas para referencia y educación; no proporciona orientación sobre dosificación o prescripción.

Evidence & guidelines

Estudios de fármacos aprobados muestran que las enzimas son una de las clases de dianas moleculares más grandes (Overington 2006). El vínculo entre el mecanismo de unión —particularmente la velocidad de disociación lenta (slow-off-rate) y la unión covalente— y el éxito terapéutico se examina en revisiones de farmacología mecanicista (Swinney 2004), y el marco cinético para evaluar inhibidores se establece en obras de referencia estándar (Copeland 2013).

History

La descripción cuantitativa de la inhibición enzimática surgió de la cinética enzimática de principios del siglo XX (el marco de Michaelis-Menten) y se extendió a los patrones competitivo, no competitivo y acompetitivo utilizados hoy en día. Trabajos posteriores enfatizaron que la velocidad de unión y liberación del inhibidor —no solo la afinidad de equilibrio— rige la duración del efecto del fármaco, reorientando la atención hacia la inhibición covalente y lentamente reversible (Copeland 2013; Swinney 2004).

Debates

¿Son los inhibidores enzimáticos covalentes e irreversibles fármacos deseables?

La unión covalente o lentamente reversible puede producir efectos prolongados y selectivos para la diana, independientes de la concentración plasmática, pero plantea preocupaciones sobre la reactividad fuera de la diana y la dificultad para revertir el efecto; el equilibrio es un juicio de diseño continuo en farmacología mecanicista.

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la inhibición enzimática competitiva y no competitiva?

Un inhibidor competitivo compite con el sustrato por el sitio catalítico, por lo que su efecto puede superarse con más sustrato. Un inhibidor no competitivo se une en otro lugar y disminuye la velocidad máxima de la enzima de una manera que la adición de sustrato no puede revertir completamente.

¿Por qué un inhibidor enzimático irreversible puede actuar mucho después de que el fármaco haya abandonado el torrente sanguíneo?

Debido a que se une a la enzima de forma covalente o con una velocidad de disociación muy lenta (off-rate), la enzima afectada permanece inactivada hasta que la célula sintetiza una nueva enzima, por lo que el efecto perdura más allá de la presencia del fármaco en el plasma.