Mecanismo de acción de los esteroides sexuales

Los esteroides sexuales —andrógenos, estrógenos y progestinas— actúan principalmente uniéndose a receptores intracelulares que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. El receptor unido a la hormona funciona como un factor de transcripción activado por ligando, uniéndose a elementos de respuesta de ADN específicos para regular la expresión de genes diana; este mecanismo genómico explica los efectos lentos y duraderos de los esteroides sexuales, junto con acciones no genómicas más rápidas.

Definition

El mecanismo de acción de los esteroides sexuales es el medio por el cual los andrógenos, estrógenos y progestinas ejercen sus efectos, principalmente uniéndose a receptores de la superfamilia nuclear que actúan como factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica, complementado por una rápida señalización no genómica.

Scope

El tema abarca la superfamilia de receptores nucleares y su estructura modular, el mecanismo genómico de la acción de los esteroides a través de elementos de respuesta de ADN y correguladores, la señalización específica del receptor para estrógenos y andrógenos, y la existencia de efectos rápidos no genómicos. Es un tema de referencia de fisiología y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo cambian las hormonas esteroides la expresión génica en las células diana?
• ¿Cuál es la estructura modular de los receptores nucleares de esteroides?
• ¿Cómo determinan los elementos de respuesta y los correguladores la respuesta transcripcional?
• ¿En qué se diferencian las acciones no genómicas de la vía genómica clásica?

Key concepts

• Superfamilia de receptores nucleares
• Dominios de unión a ligando y de unión a ADN
• Elementos de respuesta hormonal
• Coactivadores y correpresores
• Receptores de estrógenos (ERalpha y ERbeta)
• Receptor de andrógenos
• Acción genómica versus no genómica

Key theories

Superfamilia de receptores nucleares

Los receptores de esteroides son miembros de una superfamilia conservada de factores de transcripción activados por ligando con una estructura de dominio modular (dominios de unión a ligando y de unión a ADN), de modo que diversos esteroides regulan los genes a través de una lógica molecular común.

Regulación génica genómica por receptores de esteroides

Los receptores unidos a hormonas se unen a elementos de respuesta hormonal específicos en los genes diana y reclutan correguladores para activar o reprimir la transcripción, el mecanismo genómico clásico que subyace a los efectos duraderos de los esteroides sexuales.

Mechanisms

Los esteroides sexuales lipofílicos atraviesan la membrana plasmática y se unen a receptores intracelulares de la superfamilia de receptores nucleares de esteroides/tiroides, que comparten una arquitectura modular con un dominio central de unión a ADN y un dominio de unión a ligando C-terminal (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). La unión del ligando activa el receptor, que se une a elementos de respuesta hormonal específicos en las regiones reguladoras de los genes diana y recluta complejos coactivadores o correpresores para potenciar o reprimir la transcripción (Beato, 1989). El estrógeno actúa a través de dos subtipos de receptores, ERalpha y ERbeta, con distintas distribuciones tisulares y genes diana (Nilsson et al., 2001), y los andrógenos actúan a través del receptor de andrógenos, cuyas mutaciones producen un espectro de fenotipos de insensibilidad a los andrógenos que ilustran el papel central del receptor (Quigley et al., 1995). Además de esta vía genómica, los esteroides sexuales desencadenan una rápida señalización no genómica que no requiere nueva transcripción génica.

Clinical relevance

Conocer cómo actúan los esteroides sexuales a nivel molecular proporciona la base fisiológica para comprender las respuestas de los tejidos diana y las consecuencias de los defectos de los receptores, como la insensibilidad a los andrógenos. La entrada es una referencia educativa sobre el mecanismo; no es prescriptiva y no es una base para el diagnóstico o el tratamiento.

History

La clonación de los receptores de esteroides en la década de 1980 reveló que pertenecen a una gran superfamilia de factores de transcripción activados por ligando con un diseño modular compartido (Evans, 1988), y el mecanismo genómico de la regulación transcripcional por elementos de respuesta hormonal se articuló poco después (Beato, 1989). Una revisión que marcó la segunda década de la superfamilia consolidó el campo (Mangelsdorf et al., 1995), y el descubrimiento de un segundo receptor de estrógenos refinó la comprensión de la acción del estrógeno (Nilsson et al., 2001).

Debates

¿Qué importancia tienen las acciones no genómicas en relación con las genómicas?

El peso fisiológico de la señalización esteroidea no genómica rápida, iniciada en la membrana, en comparación con la vía genómica clásica, y la identidad de los receptores que la median, siguen siendo áreas de investigación continua.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

¿Cómo cambian los esteroides sexuales el comportamiento celular?

Se unen a receptores intracelulares de la superfamilia nuclear que actúan como factores de transcripción activados por ligando, uniéndose a elementos de respuesta de ADN y reclutando correguladores para activar o desactivar genes diana, lo que altera la producción de proteínas de la célula.

¿Los esteroides sexuales solo actúan cambiando la expresión génica?

La vía clásica es la regulación transcripcional genómica, pero los esteroides sexuales también producen efectos no genómicos rápidos que ocurren demasiado rápido para depender de una nueva transcripción génica.