Mecanismos Moleculares de la Acción de los Fármacos
Los mecanismos moleculares de la acción de los fármacos describen cómo estos producen sus efectos al interactuar con dianas macromoleculares específicas en el organismo. La mayoría de los fármacos actúan uniéndose a receptores, enzimas, canales iónicos, transportadores o proteínas asociadas a ácidos nucleicos, y el cambio resultante en la actividad de esa diana se propaga en una respuesta fisiológica o bioquímica. Esta área orienta la base molecular de la farmacodinámica: la química de la interacción fármaco-diana y las principales clases de dianas a través de las cuales surgen los efectos terapéuticos y tóxicos.
Definition
Los mecanismos moleculares de la acción de los fármacos son las interacciones fisicoquímicas específicas entre un fármaco y una diana macromolecular definida, junto con las consecuencias posteriores de esa interacción, que explican el efecto farmacológico del fármaco.
Scope
Esta área abarca las principales clases de dianas moleculares de fármacos y los modos en que los fármacos alteran su función: inhibición o activación de enzimas, modulación o bloqueo de canales iónicos, interferencia con las vías de transducción de señales (incluyendo la señalización acoplada a proteínas G y la tirosina quinasa), y control dirigido por ligando de receptores nucleares que regulan la transcripción génica. Se trata de una orientación de referencia sobre la base molecular de la acción de los fármacos, no de una guía clínica sobre el uso de ningún fármaco.
Sub-topics
Core questions
- ¿A qué diana macromolecular se une un fármaco y dónde actúa en esa diana?
- ¿El fármaco inhibe, activa o modula de alguna otra manera la función de la diana?
- ¿Cómo se traduce un cambio en la actividad de la diana en una respuesta celular y fisiológica?
- ¿Por qué las diferentes clases de dianas (enzimas, canales, receptores de señalización, receptores nucleares) dan lugar a efectos en diferentes escalas de tiempo?
Key concepts
- Diana farmacológica
- Unión a receptores y afinidad
- Inhibición enzimática
- Modulación de canales iónicos
- Transducción de señales
- Acción de receptores nucleares (transcripcionales)
- Agonismo y antagonismo
- Selectividad y efectos fuera de diana
Mechanisms
Un fármaco ejerce su efecto al unirse a una macromolécula diana y alterar su comportamiento. Las principales clases de dianas actúan en escalas de tiempo característicamente diferentes. Los fármacos que inhiben o activan enzimas alteran la velocidad de una reacción catalizada, cambiando la concentración de un sustrato o producto. Los fármacos que modulan los canales iónicos cambian el flujo iónico a través de las membranas y, por lo tanto, la excitabilidad de la membrana, a menudo en cuestión de milisegundos. Los fármacos que actúan sobre receptores de señalización de la superficie celular —notablemente los receptores acoplados a proteínas G y las tirosina quinasas de receptores— desencadenan cascadas intracelulares que amplifican la señal en cuestión de segundos a minutos. Los fármacos que se unen a receptores nucleares actúan como ligandos que modifican la transcripción génica, produciendo efectos que aparecen en horas o días porque dependen de la síntesis de nuevas proteínas. En todas estas clases, la magnitud del efecto depende de la afinidad y selectividad de la interacción fármaco-diana, y la unión no intencionada a dianas relacionadas subyace a muchos efectos fuera de diana y adversos (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Conocer el mecanismo molecular de un fármaco explica por qué los fármacos de la misma clase terapéutica pueden compartir efectos y perfiles de efectos adversos, por qué los efectos aparecen en diferentes escalas de tiempo y por qué la selectividad por una diana es importante para el equilibrio entre beneficio y daño. Esta área describe cómo se entiende la acción de los fármacos a nivel molecular con fines de referencia y educativos; no proporciona orientación sobre dosificación, prescripción o tratamiento individualizado.
Evidence & guidelines
Las dianas moleculares de los fármacos comercializados se han catalogado en estudios de clases de dianas, los cuales muestran que un número relativamente pequeño de familias de dianas representa la mayoría de los fármacos aprobados (Overington 2006). La relación entre el mecanismo de unión (por ejemplo, competición reversible frente a unión covalente o lentamente reversible) y el éxito terapéutico se discute en la literatura de farmacología mecanicista (Swinney 2004). Los libros de texto de farmacología estándar codifican el marco de clases de dianas utilizado aquí (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
La idea de que los fármacos actúan sobre dianas moleculares específicas surgió del concepto de receptor de Langley y Ehrlich a principios del siglo XX y maduró a medida que la bioquímica de las enzimas, los canales de membrana, las cascadas de señalización y los receptores nucleares se fue desarrollando a lo largo del siglo XX. Para la era del diseño racional de fármacos, el pensamiento basado en clases de dianas se había convertido en el marco organizativo de la farmacodinámica, y los estudios de fármacos aprobados confirmaron que la mayoría actúan a través de un conjunto limitado de familias de dianas macromoleculares (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- ¿Cuáles son los principales tipos de dianas moleculares sobre las que actúan los fármacos?
- Las clases principales son enzimas, canales iónicos, receptores de señalización de la superficie celular (como los receptores acoplados a proteínas G y las tirosina quinasas de receptores), receptores nucleares y transportadores. Un fármaco dado generalmente ejerce su efecto principal a través de uno de estos.
- ¿Por qué algunos fármacos actúan en segundos mientras que otros tardan días?
- La escala de tiempo sigue la clase de diana: los efectos de los canales iónicos y los receptores de señalización aparecen rápidamente porque modifican moléculas existentes, mientras que los fármacos que actúan sobre receptores nucleares lo hacen cambiando la transcripción génica, por lo que sus efectos dependen de la síntesis más lenta de nuevas proteínas.