Agrupación Familiar y Heredabilidad

La agrupación familiar describe la observación de que una enfermedad se presenta con mayor frecuencia entre los parientes de las personas afectadas que en la población general, y la heredabilidad cuantifica qué parte de la variación poblacional en el riesgo de enfermedad puede atribuirse a diferencias genéticas. En conjunto, estos conceptos son el punto de partida de la epidemiología genética: la agrupación familiar señala que los genes pueden ser importantes, y la heredabilidad estima su contribución.

Definition

La agrupación familiar es la tendencia de una enfermedad a presentarse con mayor frecuencia entre parientes biológicos de lo esperado por azar, y la heredabilidad es la proporción de la variación fenotípica en una población que es atribuible a la variación genética entre sus miembros.

Scope

Este tema abarca cómo se detecta y mide la agregación de enfermedades en las familias, el concepto y la interpretación de la heredabilidad, los diseños de estudios de gemelos y familiares utilizados para estimarla, y los malentendidos comunes que estas estimaciones pueden generar. Se presenta como un tema metodológico y a nivel poblacional, no como una herramienta para predecir enfermedades en una familia individual.

Core questions

• ¿La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en parientes de personas afectadas que en la población general?
• ¿Qué parte de la variación en el riesgo de enfermedad se debe a diferencias genéticas frente a ambientales?
• ¿Cómo se puede distinguir el entorno familiar compartido de los genes compartidos?
• ¿Qué significa una estimación de heredabilidad y qué no significa?

Key concepts

• Agregación familiar
• Heredabilidad (en sentido estricto y en sentido amplio)
• Estudios de gemelos (concordancia monocigótica versus dicigótica)
• Estudios de familias y de adopción
• Confusión por entorno compartido
• Naturaleza poblacional específica de la heredabilidad
• Heredabilidad perdida

Mechanisms

Los parientes comparten tanto genes como, a menudo, entornos, por lo que las enfermedades pueden agruparse en las familias por cualquiera de estas razones. La epidemiología genética los separa comparando a parientes que difieren en su parentesco genético mientras comparten el entorno en grados variables — de forma más clásica, contrastando la concordancia entre gemelos monocigóticos, que comparten esencialmente todos sus genes, con la de gemelos dicigóticos, que comparten aproximadamente la mitad. El exceso de similitud entre gemelos idénticos, después de considerar el entorno compartido, se utiliza para estimar la heredabilidad. La heredabilidad es una propiedad de una población particular en un momento determinado y refleja la varianza atribuible a los genes bajo la combinación de exposiciones de esa población; no describe el grado en que la enfermedad de una persona es 'genética', ni si el rasgo puede modificarse mediante una intervención.

Clinical relevance

Un historial familiar positivo es un marcador reconocido de riesgo elevado para muchas enfermedades crónicas y se utiliza ampliamente en la evaluación de riesgos. Como tema de referencia, esta entrada explica por qué las enfermedades se agrupan en las familias y cómo se cuantifica esa agrupación; describe la estructura del riesgo a nivel poblacional y no constituye una base para la predicción genética individual o el asesoramiento.

Epidemiology

Los estudios de gemelos han producido estimaciones de heredabilidad de moderadas a altas para muchas enfermedades crónicas, pero los mismos estudios subrayan el papel sustancial de los factores no heredados: grandes análisis de cohortes de gemelos de Suecia, Dinamarca y Finlandia atribuyeron la mayoría de la variación en la mayoría de los cánceres a causas ambientales en lugar de hereditarias, aunque aún detectaron un componente hereditario medible para varios sitios.

History

La estimación cuantitativa de la heredabilidad proviene de la genética cuantitativa de principios del siglo XX, que formalizó la partición de la varianza fenotípica en componentes genéticos y ambientales. Los diseños de estudios de gemelos y familiares fueron adoptados por la investigación médica para estudiar enfermedades crónicas, y los grandes registros de gemelos basados en la población a finales del siglo XX permitieron estimaciones robustas de heredabilidad. La era genómica agudizó tanto el concepto como sus ideas erróneas, ya que las estimaciones de los estudios familiares se compararon con la variación heredable mucho menor explicada por las variantes genéticas medidas directamente.

Debates

¿Qué nos dice realmente una estimación de heredabilidad?

La heredabilidad se malinterpreta con frecuencia como la proporción genética de la enfermedad de un individuo o como una constante biológica fija, cuando en realidad es una razón de varianza específica de la población y del contexto que puede cambiar con el entorno y no dice nada sobre la modificabilidad.

¿Por qué las variantes medidas explican tan poco de la heredabilidad estimada?

La brecha entre la heredabilidad inferida de los estudios familiares y la fracción menor explicada por las variantes genéticas identificadas — la 'heredabilidad perdida' — plantea preguntas sobre variantes no descubiertas, los supuestos de los modelos de gemelos y cómo se reparte la heredabilidad.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

¿Si una enfermedad tiene alta heredabilidad, significa eso que el entorno no importa?

No. La heredabilidad describe la proporción de variación en una población específica bajo su rango actual de exposiciones; una estimación alta puede coexistir con fuertes efectos ambientales, y cambiar el entorno puede modificar tanto la tasa de enfermedad como la propia heredabilidad.

¿Cómo separan los estudios de gemelos los genes del entorno familiar?

Comparan la concordancia de la enfermedad entre gemelos idénticos, que comparten casi todos sus genes, y gemelos fraternos, que comparten aproximadamente la mitad, mientras que ambos tipos de gemelos suelen compartir un entorno de crianza similar; la mayor concordancia entre gemelos idénticos se utiliza para estimar la contribución genética.