Mecanismos de la resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos es la capacidad heredable de las bacterias para crecer en presencia de una concentración de fármaco que normalmente las inhibiría. A pesar de la diversidad de fármacos antibacterianos, las bacterias los superan mediante un pequeño repertorio de estrategias bioquímicas —inactivando el fármaco, modificando o protegiendo su diana, impidiendo su entrada o expulsándolo— que pueden estar codificadas en el cromosoma o ser adquiridas de otras bacterias.

Definition

La resistencia a los antibióticos es la capacidad de una población bacteriana para sobrevivir y replicarse a concentraciones de fármaco que inhiben las cepas susceptibles, lograda mediante la inactivación enzimática del fármaco, la alteración o protección de la diana, la permeabilidad reducida o el eflujo activo, codificada por mutación o por genes adquiridos.

Scope

Esta entrada organiza la resistencia en sus mecanismos bioquímicos centrales y su base genética, distinguiendo la resistencia intrínseca de la adquirida y explicando cómo la transferencia horizontal de genes disemina los determinantes de resistencia. Es un tema de referencia y educativo sobre cómo funciona la resistencia; no aborda el manejo de las infecciones resistentes.

Core questions

• ¿Cuáles son los cuatro principales mecanismos bioquímicos de resistencia?
• ¿En qué se diferencia la resistencia intrínseca de la resistencia adquirida?
• ¿Cómo diseminan los elementos genéticos móviles los genes de resistencia entre bacterias?
• ¿Por qué se acumula la resistencia a múltiples fármacos en algunas poblaciones bacterianas?

Key concepts

• Inactivación enzimática del fármaco (p. ej., beta-lactamasas, enzimas modificadoras de aminoglucósidos)
• Modificación y protección de la diana
• Permeabilidad reducida (pérdida de porinas)
• Bombas de eflujo activo
• Resistencia intrínseca versus adquirida
• Transferencia horizontal de genes (plásmidos, transposones, integrones)
• Presión de selección y resistencia a múltiples fármacos

Mechanisms

La resistencia opera a través de cuatro estrategias recurrentes. Primero, la inactivación enzimática, en la que las bacterias producen enzimas que alteran químicamente o destruyen el fármaco —siendo las beta-lactamasas que hidrolizan el anillo beta-lactámico el arquetipo (Bush & Bradford, 2016). Segundo, la modificación o protección de la diana, donde una mutación, la modificación enzimática de la diana (como la metilación del ARN ribosomal) o una proteína protectora disminuye la unión del fármaco. Tercero, la captación reducida, a menudo mediante la pérdida o alteración de las porinas de la membrana externa. Cuarto, el eflujo activo, en el que las bombas de membrana expulsan el fármaco, frecuentemente con un amplio rango de sustrato que produce resistencia a múltiples fármacos (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Genéticamente, la resistencia es intrínseca (una propiedad inherente de una especie) o adquirida por mutación cromosómica o por transferencia horizontal de genes; los plásmidos, transposones e integrones transportan e intercambian genes de resistencia entre cepas y especies, acelerando la diseminación (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Los mecanismos bioquímicos y genéticos de la resistencia explican por qué organismos particulares resultan resistentes a fármacos específicos y cómo la resistencia se propaga a través de las poblaciones, lo que subyace a la vigilancia, el control de infecciones y la administración de antimicrobianos. Esta entrada describe esos mecanismos para orientación y estudio y no proporciona orientación sobre el tratamiento de infecciones resistentes.

Epidemiology

La resistencia antimicrobiana bacteriana es una de las principales causas globales de muerte, asociada con un estimado de 4.95 millones de muertes en 2019 y directamente atribuible a aproximadamente 1.27 millones (Murray et al., 2022). La movilidad de los genes de resistencia en plásmidos, transposones e integrones permite que los determinantes crucen entre especies y se ensamblen en linajes multirresistentes (Partridge et al., 2018).

History

La resistencia fue reconocida poco después de que los primeros antibacterianos entraran en uso, y la actividad de la beta-lactamasa fue descrita incluso antes del despliegue clínico generalizado de la penicilina. Durante las décadas siguientes, el descubrimiento de la resistencia mediada por plásmidos y de los integrones y transposones redefinió la resistencia como un rasgo transferible y ecológicamente móvil, en lugar de una propiedad fija de cepas individuales (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

¿Cuáles son los principales mecanismos por los cuales las bacterias resisten a los antibióticos?

Cuatro estrategias recurrentes: inactivar el fármaco con enzimas, modificar o proteger la diana del fármaco, reducir la entrada del fármaco en la célula y expulsar el fármaco mediante eflujo.

¿Cómo se propaga la resistencia a los antibióticos entre bacterias?

Principalmente a través de la transferencia horizontal de genes, en la que los genes de resistencia transportados en elementos móviles como plásmidos, transposones e integrones se mueven entre bacterias, a veces entre diferentes especies.