Fluoroquinolonas y otros antibióticos

Las fluoroquinolonas son antibacterianos de amplio espectro que eliminan bacterias al inhibir las enzimas que gestionan la topología del ADN — ADN girasa y topoisomerasa IV. Esta entrada utiliza las fluoroquinolonas como su punto central y también examina otras clases de antibacterianos que no pertenecen a los grupos de la pared celular y ribosomales, incluyendo los glucopéptidos, las sulfonamidas y el trimetoprim, y las polimixinas.

Definition

Las fluoroquinolonas son antibacterianos quinolónicos sintéticos y fluorados que inhiben las topoisomerasas tipo II bacterianas (ADN girasa y topoisomerasa IV), bloqueando la replicación del ADN e induciendo roturas letales de doble cadena.

Scope

La entrada cubre el mecanismo de las fluoroquinolonas, sus principales vías de resistencia y una breve orientación sobre varias clases adicionales agrupadas por sus dianas distintivas. Es un tema de referencia y educativo; no ofrece pautas de dosificación, régimen o tratamiento individual, y solo señala consideraciones de seguridad a nivel de la farmacología de la clase.

Core questions

• ¿Cómo inhiben las fluoroquinolonas la ADN girasa y la topoisomerasa IV?
• ¿Cuáles son los principales mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas?
• ¿Qué otras clases de antibacterianos tienen como diana procesos fuera de la pared celular y el ribosoma?
• ¿En qué se diferencian los glucopéptidos, los inhibidores de la vía del folato y las polimixinas en cuanto a su diana?

Key concepts

• ADN girasa y topoisomerasa IV
• Región determinante de la resistencia a quinolonas (QRDR)
• Mutaciones en el sitio diana en gyrA y parC
• Resistencia a quinolonas mediada por plásmidos (genes qnr)
• Glucopéptidos (vancomicina) y unión a D-Ala-D-Ala
• Sulfonamidas y trimetoprim (inhibición de la vía del folato)
• Polimixinas y la membrana externa

Mechanisms

Las fluoroquinolonas se unen al complejo de ADN y topoisomerasas tipo II bacterianas — ADN girasa (codificada por gyrA/gyrB) y topoisomerasa IV (parC/parE) — atrapando intermediarios de ADN escindidos y convirtiendo las enzimas en agentes de rotura de doble cadena, lo cual es bactericida (Hooper & Jacoby, 2016). La resistencia surge principalmente de mutaciones puntuales en la región determinante de la resistencia a quinolonas de gyrA o parC, de la acumulación reducida del fármaco a través de la eflujo y porinas alteradas, y de los genes qnr mediada por plásmidos que protegen la diana (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). Entre las otras clases examinadas aquí, los glucopéptidos como la vancomicina se unen al extremo D-alanil-D-alanina de los precursores de peptidoglicano para bloquear la síntesis de la pared celular (Rybak et al., 2009); las sulfonamidas y el trimetoprim inhiben pasos secuenciales de la síntesis de folato bacteriano; y las polimixinas alteran la membrana externa Gram-negativa.

Clinical relevance

Las fluoroquinolonas y las otras clases resumidas aquí son partes importantes del arsenal antibacteriano, y sus dianas distintivas y mecanismos de resistencia informan las pruebas de laboratorio y la gestión de antibióticos. Las señales de seguridad a nivel de clase, como los efectos adversos asociados con las fluoroquinolonas, son parte de la razón por la cual su uso se sopesa cuidadosamente (Owens & Ambrose, 2005). Esta entrada es educativa y no proporciona dosificación ni consejos de tratamiento individualizado.

Epidemiology

La resistencia a las fluoroquinolonas ha aumentado en muchos patógenos Gram-negativos y Gram-positivos, impulsada por mutaciones cromosómicas en la diana y la propagación de determinantes qnr mediada por plásmidos, lo que puede facilitar la aparición gradual de resistencia de alto nivel (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).

History

Las quinolonas comenzaron con el ácido nalidíxico en la década de 1960; la fluoración y la sustitución adicional en la década de 1980 produjeron las fluoroquinolonas, con un espectro marcadamente más amplio y una mejor penetración en los tejidos. El reconocimiento de las preocupaciones de seguridad asociadas a la clase y la acumulación constante de determinantes de resistencia atenuaron posteriormente su papel (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

¿Qué diana tienen las fluoroquinolonas dentro de la bacteria?

Inhiben las topoisomerasas tipo II bacterianas ADN girasa y topoisomerasa IV, que gestionan el superenrollamiento y la separación del ADN; el atrapamiento de estas enzimas en el ADN produce roturas letales de doble cadena.

¿Cómo desarrollan las bacterias resistencia a las fluoroquinolonas?

Más comúnmente a través de mutaciones en la región determinante de la resistencia a quinolonas de gyrA o parC que disminuyen la unión del fármaco, junto con un aumento del eflujo, una reducción de la captación y genes de protección qnr portados por plásmidos.