Mecanismos de Modificación del Objetivo y de Eflujo

Dos estrategias de resistencia recurrentes no destruyen el antibiótico, sino que lo anulan dentro de la célula: alterando o protegiendo la molécula sobre la que actúa el fármaco para que ya no se una, y bombeando activamente el fármaco hacia afuera antes de que pueda actuar. La modificación del objetivo y el eflujo juntos explican la resistencia a muchas clases de antibióticos y con frecuencia subyacen a la resistencia a múltiples fármacos.

Definition

La modificación del objetivo es cualquier cambio que disminuye la afinidad de un fármaco por su sitio de unión —incluyendo mutación, modificación química como la metilación, protección por una proteína dedicada o reemplazo del objetivo por una variante resistente— mientras que el eflujo es el transporte activo del fármaco fuera de la célula por bombas de membrana; ambos reducen la concentración efectiva del fármaco en su sitio de acción.

Scope

Este tema cubre la resistencia lograda al cambiar el objetivo del fármaco —a través de mutación, modificación enzimática, protección del objetivo o reemplazo del objetivo— y por eflujo activo a través de sistemas de transporte de membrana, junto con una captación reducida. La inactivación enzimática del fármaco en sí se trata en un tema complementario. El tratamiento es mecanicista y microbiológico, más que clínico.

Core questions

• ¿Cómo la alteración o protección de un objetivo de fármaco confiere resistencia sin destruir el fármaco?
• ¿Qué formas moleculares puede adoptar la modificación del objetivo?
• ¿Cómo reducen las bombas de eflujo la concentración intracelular del fármaco?
• ¿Por qué los sistemas de eflujo a menudo producen resistencia a varias clases de fármacos simultáneamente?

Key concepts

• Mutación del sitio objetivo
• Modificación enzimática del objetivo (p. ej., metilación)
• Proteínas de protección del objetivo
• Reemplazo y derivación del objetivo
• Bombas de eflujo
• Sistemas de eflujo de múltiples fármacos
• Permeabilidad reducida

Mechanisms

La resistencia basada en el objetivo funciona disminuyendo la afinidad del fármaco por su sitio de acción. Esto puede ocurrir a través de la mutación del gen que codifica el objetivo, a través de la modificación enzimática del objetivo, como la metilación del ARN ribosomal, a través de una proteína de protección del objetivo que se une al objetivo y lo desplaza o lo protege del fármaco, o a través de la adquisición de una versión alternativa del objetivo, insensible al fármaco, que elude la susceptible. El eflujo funciona de manera diferente: las proteínas de transporte de membrana exportan activamente el antibiótico del citoplasma o periplasma, manteniendo su concentración intracelular por debajo de un nivel inhibitorio. Algunas bombas de eflujo tienen una especificidad estrecha, pero las bombas de múltiples fármacos de sustrato amplio pueden expulsar varias clases de fármacos no relacionadas, y el eflujo a menudo actúa junto con una permeabilidad reducida de la membrana externa para limitar la acumulación del fármaco (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).

Clinical relevance

La modificación del objetivo y el eflujo explican fenotipos de resistencia que no se revierten con inhibidores de betalactamasas y que a menudo abarcan múltiples clases de fármacos, lo cual es conocimiento de referencia para interpretar patrones de resistencia y resistencia cruzada. La entrada describe estos mecanismos moleculares y no proporciona recomendaciones de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Los sistemas de eflujo y los objetivos modificables están muy extendidos en las especies bacterianas, y tanto las formas intrínsecas como las adquiridas contribuyen a la resistencia a nivel mundial. Los genes de eflujo de especificidad amplia y de protección del objetivo se encuentran en aislados ambientales y clínicos, lo que contribuye a la aparición recurrente y entre especies de fenotipos multirresistentes (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).

Evidence & guidelines

Las descripciones mecanicistas aquí se consolidan a partir de revisiones ampliamente citadas de resistencia molecular (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). La entrada es educativa y no emite guías clínicas.

History

El eflujo activo como mecanismo de resistencia se estableció cuando la resistencia a la tetraciclina se atribuyó a una proteína de exportación dependiente de energía, y el trabajo posterior identificó sistemas de eflujo de múltiples fármacos de sustrato amplio. Paralelamente, las modificaciones ribosomales y de otros objetivos, y las proteínas de protección del objetivo, se caracterizaron como rutas distintas hacia la resistencia, consolidando la alteración del objetivo y el eflujo como categorías centrales junto con la inactivación enzimática (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

¿Cómo causa resistencia la modificación del objetivo si el fármaco sigue presente?

Al cambiar la molécula a la que el fármaco debe unirse —a través de mutación, modificación química, protección o reemplazo— de modo que la afinidad del fármaco disminuye y ya no puede inhibir su objetivo de manera efectiva.

¿Por qué las bombas de eflujo a menudo causan resistencia a muchos fármacos a la vez?

Algunas bombas de eflujo tienen una especificidad de sustrato amplia y pueden exportar varios antibióticos estructuralmente no relacionados, por lo que un solo sistema de bomba puede reducir los niveles intracelulares de múltiples clases de fármacos.