Inactivación Enzimática y Beta-Lactamasas

Una de las estrategias de resistencia más importantes clínicamente es destruir o alterar químicamente el antibiótico antes de que pueda actuar. Las beta-lactamasas —enzimas que hidrolizan el anillo beta-lactámico de penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos— son el arquetipo, pero las bacterias también producen enzimas que modifican los aminoglucósidos y otros fármacos, neutralizándolos sin alterar el blanco del fármaco.

Definition

La inactivación enzimática es la resistencia lograda por enzimas que destruyen o modifican químicamente un antibiótico para que ya no pueda unirse a su blanco; las beta-lactamasas son el ejemplo prototípico, hidrolizando el anillo beta-lactámico compartido por penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos.

Scope

Este tema aborda la resistencia enzimática: la destrucción hidrolítica de beta-lactámicos por beta-lactamasas, los principales esquemas para clasificar estas enzimas y la categoría más amplia de enzimas modificadoras de fármacos, como las enzimas modificadoras de aminoglucósidos. La alteración del blanco y el eflujo se tratan en un tema complementario. El tratamiento es mecanicista y microbiológico más que clínico, y no incluye pautas de dosificación o terapia.

Core questions

• ¿Cómo neutralizan las enzimas un antibiótico sin alterar su blanco?
• ¿Qué reacción catalizan las beta-lactamasas y sobre qué fármacos?
• ¿Cómo se clasifican las beta-lactamasas y por qué es importante la clasificación?
• ¿Qué otras clases de fármacos son inactivadas por enzimas modificadoras?

Key concepts

• Hidrólisis por beta-lactamasa
• Serina versus metalo-beta-lactamasas
• Clases moleculares de Ambler A-D
• Grupos funcionales de Bush-Jacoby
• Beta-lactamasas de espectro extendido
• Carbapenemasas
• Enzimas modificadoras de aminoglucósidos
• Inhibidores de beta-lactamasas

Mechanisms

La resistencia enzimática neutraliza el propio fármaco. Las beta-lactamasas hidrolizan el anillo beta-lactámico de cuatro miembros que es esencial para la actividad de estos antibióticos, aboliendo su capacidad para inhibir las proteínas de unión a penicilina. Se agrupan de dos maneras complementarias: el esquema molecular de Ambler por secuencia de aminoácidos (las clases A, C y D utilizan una serina en el sitio activo, mientras que la clase B son metaloenzimas que requieren zinc), y el esquema de Bush-Jacoby por sustrato funcional y perfil de inhibidor. Algunas beta-lactamasas tienen rangos de sustrato estrechos, mientras que las beta-lactamasas de espectro extendido y las carbapenemasas hidrolizan conjuntos más amplios de beta-lactámicos, incluyendo agentes que alguna vez se consideraron estables. Otras clases de fármacos se inactivan por modificación en lugar de escisión: las enzimas modificadoras de aminoglucósidos añaden grupos químicos (por acetilación, fosforilación o adenililación) que impiden que el fármaco se una al ribosoma. Los inhibidores de beta-lactamasas contrarrestan algunas de estas enzimas uniéndose a la enzima en lugar del blanco bacteriano (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

El tipo de beta-lactamasa determina en gran medida a qué beta-lactámicos puede resistir un organismo, y la propagación de beta-lactamasas de espectro extendido y carbapenemasas es fundamental para comprender las infecciones por Gram-negativos multirresistentes; la clasificación es conocimiento de referencia para interpretar los fenotipos de resistencia. Esta entrada describe la enzimología y no proporciona recomendaciones de tratamiento, selección de agentes o dosificación.

Epidemiology

Las beta-lactamasas son numerosas y están ampliamente distribuidas, con miles de variantes descritas, y muchas se encuentran en elementos genéticos móviles que facilitan su propagación global. Las beta-lactamasas de espectro extendido y las carbapenemasas se han diseminado mundialmente entre Enterobacterales y otras bacterias Gram-negativas, mientras que las enzimas modificadoras de aminoglucósidos están distribuidas de manera similar (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

La clasificación y las descripciones mecanicistas aquí presentadas siguen revisiones ampliamente citadas de beta-lactamasas y enzimas modificadoras (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). La entrada es educativa y no emite pautas clínicas.

History

Se describió una enzima destructora de penicilina en bacterias antes de que la penicilina entrara en uso clínico generalizado, y a medida que se introducían nuevos beta-lactámicos, las bacterias respondieron con una diversidad creciente de beta-lactamasas. La clasificación molecular de Ambler y el esquema funcional de Bush-Jacoby proporcionaron marcos complementarios para organizar estas enzimas, y la posterior aparición de beta-lactamasas de espectro extendido y carbapenemasas marcó olas sucesivas de resistencia a beta-lactámicos más amplios (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

¿Qué hacen las beta-lactamasas?

Hidrolizan el anillo beta-lactámico de penicilinas, cefalosporinas y antibióticos relacionados, destruyendo la estructura que el fármaco necesita para inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana.

¿Cómo se clasifican las beta-lactamasas?

Mediante dos esquemas complementarios: las clases moleculares de Ambler A-D basadas en la secuencia proteica (serina versus metaloenzimas), y los grupos funcionales de Bush-Jacoby basados en los perfiles de sustrato e inhibidor.