Unión de Ligandos y Activación de Receptores

La unión de ligandos es el paso de reconocimiento molecular en el que una molécula señalizadora se acopla al sitio de unión de un receptor, y la activación del receptor es la consecuencia conformacional que convierte esta unión en una señal transmisible. La relación entre la fuerza y la especificidad con que un ligando se une y la eficacia con que activa el receptor constituye la base de la farmacología de receptores.

Definition

La unión de ligandos es la asociación reversible y específica de una molécula señalizadora con el sitio de unión de su receptor; la activación del receptor es el cambio inducido por el ligando en la conformación o el ensamblaje del receptor que inicia la señalización posterior.

Scope

Esta entrada abarca la afinidad y especificidad de los ligandos, la descripción del equilibrio de la unión, la distinción entre unión y activación (agonismo, agonismo parcial y antagonismo), y los cambios conformacionales y de oligomerización mediante los cuales las diferentes clases de receptores traducen la ocupación en señalización. Es una referencia conceptual y no proporciona consejos de dosificación o clínicos.

Core questions

• ¿Qué determina la afinidad y especificidad de un ligando por su receptor?
• ¿Cómo se relaciona la ocupación del sitio de unión con la magnitud de la respuesta?
• ¿Por qué algunos ligandos unidos activan un receptor (agonistas) mientras que otros no (antagonistas)?
• ¿Qué eventos estructurales transmiten una señal de unión a través de la membrana?

Key concepts

• Afinidad de unión y la constante de disociación
• Especificidad y selectividad del ligando
• Ocupación del receptor
• Agonista, agonista parcial y antagonista
• Eficacia versus afinidad
• Cambio conformacional y dimerización
• Desensibilización

Key theories

Selección conformacional y activación inducida

Los receptores muestrean conformaciones inactivas y activas; un agonista se une preferentemente y estabiliza el estado activo (o lo induce), desplazando el equilibrio hacia la señalización, mientras que un antagonista ocupa el sitio sin favorecer la conformación activa.

Mechanisms

Un ligando se une a su receptor a través de interacciones complementarias, en gran medida no covalentes, y la fuerza de esta asociación se describe en equilibrio mediante la constante de disociación, mientras que la especificidad refleja la capacidad del sitio de unión para discriminar entre moléculas candidatas. La unión por sí sola no garantiza la señalización: la eficacia describe la capacidad de un ligando unido para impulsar el receptor hacia una conformación activa. Para los receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana, la unión del agonista estabiliza una conformación que cataliza el intercambio de nucleótidos en las proteínas G heterotriméricas; para las tirosina quinasas receptoras de un solo paso, la unión del ligando promueve la dimerización que activa la quinasa intracelular. Los antagonistas ocupan el sitio sin estabilizar el estado activo. La estimulación prolongada desencadena la desensibilización, lo que limita y modula la respuesta.

Clinical relevance

El marco de afinidad y eficacia subyace a la forma en que se caracterizan los fármacos que actúan como agonistas o antagonistas en sus receptores diana, y explica conceptos como la selectividad y la competencia. Esta entrada presenta los principios a nivel conceptual y no es una guía para la prescripción o la terapia individual.

History

La teoría de la ocupación de receptores de la acción farmacológica, desarrollada a principios del siglo XX en farmacología, formalizó el vínculo entre la unión y la respuesta, y la posterior distinción entre afinidad y eficacia intrínseca aclaró por qué la ocupación y el efecto no son idénticos. Los estudios estructurales y biofísicos de los receptores acoplados a proteínas G y las tirosina quinasas receptoras revelaron posteriormente los eventos conformacionales y de oligomerización que conectan físicamente la unión con la activación.

Key figures

• Heidi Hamm
• Joseph Schlessinger
• Terry Kenakin

Seminal works

• oldham-2008
• lemmon-2010

Frequently asked questions

¿Es la unión lo mismo que la activación?

No. La afinidad describe la fuerza con la que un ligando se une, mientras que la eficacia describe si el ligando unido realmente impulsa al receptor a una conformación activa y señalizadora; un antagonista puede unirse bien y, sin embargo, no producir activación.

¿Qué nos indica la constante de disociación?

Es la concentración de ligando a la cual la mitad de los receptores están ocupados en equilibrio, por lo que una constante de disociación más baja indica una mayor afinidad de unión.