Agonismo, Antagonismo y Eficacia
El agonismo, el antagonismo y la eficacia son los conceptos centrales que describen la acción de un fármaco una vez que se ha unido a su receptor. La afinidad rige si un ligando se une; la eficacia rige lo que sucede a continuación: si la unión activa el receptor (agonismo), lo activa parcialmente (agonismo parcial), bloquea la acción de otros ligandos (antagonismo) o suprime la actividad constitutiva (agonismo inverso). Esta área recopila el vocabulario y el marco cuantitativo que la farmacología utiliza para clasificar la acción de los fármacos en los receptores.
Definition
El agonismo es la propiedad de un ligando que activa un receptor para producir una respuesta; el antagonismo es la propiedad de un ligando que ocupa o modifica un receptor sin activarlo, reduciendo así el efecto de los agonistas; y la eficacia es el parámetro que cuantifica la capacidad de un ligando unido para cambiar el comportamiento del receptor, distinguiendo los agonistas (eficacia positiva) de los antagonistas neutros (eficacia cero) y los agonistas inversos (eficacia negativa).
Scope
Esta área orienta al lector a través del espectro de la acción farmacológica mediada por receptores: agonistas completos y parciales, antagonistas competitivos y de otro tipo, agonistas inversos que actúan sobre receptores constitutivamente activos, y el reconocimiento moderno de que un solo receptor puede ser dirigido hacia diferentes resultados de señalización (agonismo sesgado). Se trata de una referencia conceptual y metodológica dentro de la farmacodinámica, no una guía para la selección o dosificación de fármacos.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué distingue la afinidad de la eficacia al describir la interacción fármaco-receptor?
- ¿Cómo se clasifican los agonistas, antagonistas y agonistas inversos a lo largo de un único continuo de eficacia?
- ¿Cómo relaciona el modelo operacional la respuesta observada con la relación subyacente concentración-efecto del agonista?
- ¿Por qué el mismo receptor puede producir respuestas diferentes dependiendo de qué ligando lo active?
Key concepts
- Afinidad versus eficacia
- Actividad intrínseca
- Agonista completo
- Agonista parcial
- Antagonista competitivo
- Agonista inverso
- Actividad constitutiva (basal) del receptor
- Agonismo sesgado / selectividad funcional
- Receptores de reserva y reserva de receptores
Key theories
- Modelo operacional (Black-Leff) de agonismo
- Relaciona la respuesta tisular observada con la concentración del agonista a través de una constante de afinidad y un término de eficacia (la relación de transducción), separando las propiedades específicas del fármaco de los factores dependientes del sistema y proporcionando una base cuantitativa para comparar agonistas.
- Distinción afinidad-eficacia
- Trata la unión (afinidad) y la consecuencia de la unión (eficacia) como parámetros lógicamente separados, permitiendo que ligandos de afinidad similar difieran ampliamente en la respuesta que producen.
Mechanisms
La acción de un fármaco en un receptor se descompone convencionalmente en dos pasos: la unión, regida por la afinidad, y el cambio en el estado del receptor que causa la unión, regido por la eficacia. Un agonista completo produce la respuesta máxima que un sistema puede dar; un agonista parcial produce una respuesta submaximal incluso con ocupación total; un antagonista neutro se une sin cambiar la actividad del receptor y bloquea a los agonistas; y un agonista inverso reduce la señalización del receptor por debajo de su línea de base sin ligando (constitutiva). El modelo operacional de Black y Leff formaliza cómo la respuesta observada se relaciona con la ocupación a través de un término de eficacia, mientras que trabajos posteriores reconocieron que los ligandos pueden estabilizar conformaciones activas distintas, de modo que la eficacia no es un número único, sino que puede diferir entre las diversas vías a las que se acopla un receptor.
Clinical relevance
Estos conceptos subyacen a cómo se describen las acciones de grandes clases de medicamentos —agonistas de receptores, bloqueadores y agonistas parciales aparecen en toda la farmacología— y explican observaciones como por qué un agonista parcial puede comportarse como un antagonista funcional en presencia de un agonista completo. Esta área es material de referencia para comprender la clasificación y el mecanismo de los fármacos; describe cómo se conceptualiza la acción de los fármacos y no es una base para decisiones individuales de prescripción o dosificación.
Evidence & guidelines
La terminología en esta área sigue las recomendaciones del comité de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR) sobre nomenclatura de receptores y farmacología cuantitativa, que definen agonista, antagonista, eficacia y símbolos relacionados para un uso consistente en toda la literatura.
History
El vocabulario de agonismo y antagonismo surgió de la teoría de receptores y los modelos de ocupación de principios del siglo XX, se perfeccionó con la distinción afinidad-eficacia a mediados de siglo, y se estableció sobre una base cuantitativa explícita con el modelo operacional de Black y Leff en 1983. El descubrimiento de la actividad constitutiva del receptor y el agonismo inverso, y más tarde de la señalización sesgada por ligando, expandió progresivamente el marco más allá de una simple dicotomía agonista-antagonista.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre afinidad y eficacia?
- La afinidad describe cuán fuertemente un ligando se une a su receptor, mientras que la eficacia describe lo que el ligando unido hace a la actividad del receptor. Dos fármacos pueden unirse igualmente bien y, sin embargo, diferir en eficacia, de modo que uno actúa como agonista y el otro como antagonista.
- ¿Es un antagonista lo mismo que un agonista inverso?
- No. Un antagonista neutro se une sin cambiar la actividad del receptor y simplemente bloquea a los agonistas, mientras que un agonista inverso reduce activamente la señalización del receptor por debajo de su nivel basal, lo cual solo es relevante cuando el receptor tiene actividad constitutiva.