Unión a Receptores, Afinidad y Especificidad
La unión a receptores es el "apretón de manos" molecular que inicia la acción de un fármaco: un fármaco debe reconocer y unirse a un sitio definido en su objetivo. Dos propiedades rigen la utilidad de ese reconocimiento: la afinidad, que mide la fuerza con la que el fármaco se adhiere, y la especificidad, que mide qué tan bien discrimina su objetivo previsto de todo lo demás.
Definition
La afinidad es la fuerza de la asociación reversible entre un fármaco y su sitio de unión, expresada convencionalmente como la constante de disociación de equilibrio (Kd, la concentración a la que la mitad de los sitios están ocupados); la especificidad (selectividad) es el grado en que un fármaco se une a su objetivo previsto en preferencia a otros sitios.
Scope
Este tema cubre las fuerzas que mantienen un fármaco en su sitio de unión, la descripción cuantitativa de la afinidad a través de la constante de disociación de equilibrio y la complementariedad estructural que le da a un fármaco su selectividad por un receptor sobre otros. Trata la unión como un concepto de referencia en farmacodinámica y excluye cualquier guía de dosificación o prescripción.
Core questions
- ¿Qué fuerzas moleculares mantienen un fármaco en su sitio receptor?
- ¿Cómo se cuantifica la afinidad y qué significa la constante de disociación de equilibrio?
- ¿Por qué algunos fármacos se unen a un subtipo de receptor pero no a otros estrechamente relacionados?
- ¿Cómo determina la complementariedad estructural entre el fármaco y el sitio la selectividad?
Key concepts
- Constante de disociación de equilibrio (Kd)
- Fuerzas de unión no covalentes (iónicas, enlace de hidrógeno, van der Waals, hidrofóbicas)
- Unión covalente e irreversible
- Selectividad versus especificidad
- Relación estructura-actividad
- Discriminación de subtipos de receptores
- Complementariedad de "llave y cerradura" y de "ajuste inducido"
Key theories
- Distinción afinidad-eficacia
- El principio de que la fuerza de unión (afinidad) es conceptual y cuantitativamente separada de la capacidad del fármaco unido para producir un efecto (eficacia), de modo que un ligando de alta afinidad puede ser un agonista, agonista parcial o antagonista.
Mechanisms
Un fármaco se asocia con su sitio de unión principalmente a través de fuerzas no covalentes reversibles —atracciones iónicas, enlaces de hidrógeno, contactos de van der Waals y el efecto hidrofóbico— cuya fuerza sumada define la afinidad de la interacción; la formación de enlaces covalentes, cuando ocurre, produce un complejo mucho más duradero y a menudo efectivamente irreversible. La afinidad se captura mediante la constante de disociación de equilibrio Kd, la concentración de fármaco libre a la que la mitad de los sitios disponibles están ocupados, de modo que una Kd más baja denota una mayor afinidad. La especificidad surge de la complementariedad tridimensional entre el fármaco y los contornos y la química del sitio: cuanto mayor sea la coincidencia geométrica y electrostática, más favorece el fármaco ese sitio sobre otros relacionados, lo cual es la base de la selectividad entre los subtipos de receptores. Debido a que la unión y la respuesta posterior son pasos distintos, la misma afinidad puede acompañar resultados funcionales muy diferentes.
Clinical relevance
La afinidad y la selectividad son las propiedades más utilizadas para comparar fármacos que actúan en la misma familia de receptores y para razonar por qué un agente se une a un conjunto más estrecho de objetivos que otro. Describen la base molecular de la acción de los fármacos a un nivel de referencia y no constituyen un consejo sobre la elección o dosificación de un medicamento.
Evidence & guidelines
Las convenciones cuantitativas para la afinidad (Kd y parámetros relacionados derivados de ensayos de unión) y la terminología de consenso para los receptores y sus ligandos son mantenidas por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR) y se establecen en las referencias de farmacología estándar.
History
La noción de que un fármaco debe encajar en un sitio receptivo específico desciende del dictado de Ehrlich de que una sustancia actúa solo si se une, y de la formalización temprana de Langley y Clark de la ocupación del receptor por acción de masas. La separación de la afinidad de la eficacia por Stephenson en 1956 aclaró que una unión fuerte no implica por sí misma un gran efecto, y los análisis mecanicistas posteriores de Colquhoun precisaron cómo la afinidad y la especificidad deben interpretarse a partir de datos de relación estructura-actividad y mutagénesis.
Key figures
- Paul Ehrlich
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- ¿Una mayor afinidad siempre significa un efecto farmacológico más fuerte?
- No. La afinidad describe qué tan fuertemente se une un fármaco, no cuánto efecto produce; un antagonista puede unirse con muy alta afinidad y, sin embargo, no producir ningún efecto activador.
- ¿Qué hace que un fármaco sea selectivo para un receptor?
- La selectividad proviene de cuán estrechamente la forma y la química del fármaco coinciden con un sitio de unión particular; cuanto mejor sea la complementariedad con un sitio en relación con otros, más favorecerá el fármaco ese objetivo.