Receptores de Factores de Crecimiento
Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de la superficie celular que se unen a factores de crecimiento polipeptídicos secretados —como el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y los factores de crecimiento similares a la insulina— y convierten esa unión en señales intracelulares que controlan la proliferación, supervivencia, diferenciación y migración celular. La mayoría son proteínas transmembrana de un solo paso con actividad quinasa intrínseca o asociada.
Definition
Un receptor de factor de crecimiento es un receptor de la superficie celular que se une a un factor de crecimiento secretado específico y transduce esa señal —generalmente a través de una actividad quinasa intracelular— en programas de crecimiento, división, supervivencia o diferenciación celular.
Scope
Esta entrada abarca las familias de receptores de factores de crecimiento polipeptídicos, el evento de unión al ligando que los activa, las vías de señalización descendentes en las que participan (notablemente las cascadas RAS-MAPK y PI3K-AKT), y la lógica general por la cual una señal de crecimiento en la superficie celular se convierte en una respuesta proliferativa o de supervivencia. Trata los receptores de factores de crecimiento como un tema bioquímico; no es una guía clínica.
Core questions
- ¿Qué familias de receptores median las respuestas a los principales factores de crecimiento polipeptídicos?
- ¿Cómo activa la unión del ligando la señalización intracelular del receptor?
- ¿Qué vías de señalización descendentes traducen una señal de factor de crecimiento en proliferación o supervivencia?
- ¿Cómo se restringe normalmente la señalización de los factores de crecimiento y qué ocurre cuando no lo está?
Key concepts
- Factores de crecimiento polipeptídicos como ligandos
- Autofosforilación del receptor
- Reclutamiento de adaptadores y efectores
- Vía proliferativa RAS-MAPK
- Vía de supervivencia PI3K-AKT
- Receptores de insulina e IGF
- Terminación de la señal e internalización del receptor
Key theories
- Activación del receptor por oligomerización inducida por ligando
- La unión de un factor de crecimiento reorganiza o dimeriza su receptor, yuxtaponiendo los dominios catalíticos intracelulares para que puedan autofosforilarse y reclutar proteínas de señalización, acoplando así una señal de crecimiento externa a cascadas de quinasas internas.
Mechanisms
Un factor de crecimiento secretado se une a la región extracelular de su receptor, promoviendo la dimerización o la reorganización conformacional que activa la actividad quinasa citoplasmática del receptor. El receptor se autofosforila en residuos de tirosina, creando sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras (como GRB2) y enzimas que contienen dominios SH2 y PTB. Estos reclutan factores de intercambio de nucleótidos de guanina y quinasas lipídicas, activando la cascada RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) que impulsa la proliferación y el eje PI3K-AKT que promueve la supervivencia y el metabolismo. Los receptores de insulina e IGF-1 son dímeros constitutivos unidos por disulfuro que utilizan un relevo de proteínas de acoplamiento fosforiladas (IRS). La señalización se restringe normalmente por fosfatasas, por endocitosis y degradación del receptor, y por bucles de retroalimentación negativa.
Clinical relevance
Dado que los receptores de factores de crecimiento regulan la proliferación y la supervivencia, su activación constitutiva mediante sobreexpresión o mutación es una característica recurrente de los cánceres, y varias familias de receptores son dianas de terapias aprobadas. Esta entrada describe la biología subyacente y no proporciona recomendaciones de diagnóstico o tratamiento.
History
El reconocimiento en la década de 1980 de que el receptor del factor de crecimiento epidérmico y proteínas relacionadas poseen actividad tirosina quinasa intrínseca —y que algunos oncogenes virales se derivan de dichos receptores— vinculó la señalización de factores de crecimiento con el cáncer y motivó la disección molecular del campo. Trabajos posteriores mapearon la arquitectura de adaptadores y cascadas que conectan los receptores con RAS-MAPK y PI3K-AKT, y detallaron el distintivo relevo del receptor de insulina/IGF.
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- C. Ronald Kahn
- Michael Karin
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- chang-2001
Frequently asked questions
- ¿Son todos los receptores de factores de crecimiento tirosina quinasas?
- La mayoría de los receptores de factores de crecimiento polipeptídicos bien caracterizados son receptores tirosina quinasas o están estrechamente acoplados a la actividad quinasa, pero la categoría más amplia también incluye receptores que señalizan a través de quinasas asociadas en lugar de un dominio catalítico intrínseco.
- ¿Cómo produce un factor de crecimiento señales tanto de proliferación como de supervivencia?
- Un receptor activado recluta múltiples efectores simultáneamente; la rama RAS-MAPK impulsa principalmente la proliferación, mientras que la rama PI3K-AKT promueve la supervivencia y el metabolismo, por lo que un único evento de unión puede activar varias respuestas en paralelo.