Interacciones Fármaco-Receptor

Una interacción fármaco-receptor es la unión reversible (o a veces irreversible) de una molécula de fármaco a un blanco macromolecular específico, con mayor frecuencia una proteína receptora, que inicia un efecto farmacológico. La fuerza de esta unión (afinidad) y la fracción de blancos ocupados constituyen el punto de partida cuantitativo para casi toda la farmacodinámica.

Definition

Una interacción fármaco-receptor es la unión de un fármaco (ligando) a un receptor específico u otro blanco macromolecular, gobernada por la afinidad entre ellos, que determina la ocupación del receptor y es el evento inicial en la producción de un efecto farmacológico.

Scope

Este tema cubre la base molecular de cómo los fármacos reconocen y se unen a sus blancos, las principales clases de blancos farmacológicos, la ley de acción de masas aplicada a la unión, y los conceptos de afinidad, ocupación y equilibrios de unión. Trata la interacción como un concepto de referencia y no proporciona orientación para la prescripción.

Core questions

• ¿A qué blancos moleculares se unen los fármacos y cómo se logra el reconocimiento?
• ¿Cómo determina la afinidad la fracción de receptores ocupados a una concentración dada?
• ¿Cómo se relaciona la unión (ocupación) con el efecto resultante?
• ¿Cuál es la diferencia entre afinidad y eficacia?

Key concepts

• Receptor y ligando
• Afinidad y constante de disociación de equilibrio
• Ocupación del receptor
• Ley de acción de masas
• Cinética de unión (asociación y disociación)
• Clases de blancos farmacológicos: receptores, enzimas, canales iónicos, transportadores
• Selectividad y especificidad
• Receptores de reserva (reserva de receptores)

Key theories

Modelo de unión de acción de masas (ocupación)

Siguiendo a Clark, la unión de un fármaco a su receptor se trata como una reacción bimolecular reversible que obedece la ley de acción de masas, de modo que la ocupación fraccional sigue una función hiperbólica (tipo Langmuir) de la concentración del fármaco, caracterizada por una constante de disociación de equilibrio.

Mechanisms

Los fármacos se unen a sus blancos a través de interacciones complementarias, generalmente no covalentes (enlaces de hidrógeno, contactos iónicos e hidrofóbicos, fuerzas de van der Waals), y ocasionalmente a través de enlaces covalentes que producen efectos duraderos. La unión se describe mediante la ley de acción de masas: en equilibrio, la fracción de receptores ocupados es una función saturable e hiperbólica de la concentración del fármaco, resumida por la constante de disociación de equilibrio. Las cuatro clases principales de blancos son los receptores (incluidos los receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana), las enzimas, los canales iónicos y los transportadores. La ocupación es necesaria pero no suficiente para el efecto: la conversión de la ocupación en respuesta depende de la eficacia y del acoplamiento estímulo-respuesta, razón por la cual los modelos operacionales añaden una función transductora para relacionar la unión con el efecto observado.

Clinical relevance

Dado que la afinidad y la selectividad determinan a qué blancos se une un fármaco, los conceptos de interacción fármaco-receptor subyacen a cómo se caracterizan las acciones y los efectos fuera del blanco de los medicamentos. Esta entrada es educativa y describe los principios de unión a un nivel conceptual; no constituye una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

Los símbolos y definiciones estandarizados para las constantes de afinidad, las constantes de disociación y los términos de unión relacionados son mantenidos por el Comité de Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Fármacos de la IUPHAR, proporcionando el vocabulario acordado utilizado para informar sobre las interacciones fármaco-receptor.

History

La idea de que los fármacos actúan sobre 'sustancias receptivas' específicas fue propuesta por Langley y Ehrlich a principios del siglo XX. Clark dio al concepto una forma cuantitativa en las décadas de 1920 y 1930 al aplicar la ley de acción de masas a la unión de fármacos, estableciendo el marco de ocupación. La posterior identificación y clonación de proteínas receptoras, incluidos los receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana caracterizados por Lefkowitz y sus colegas, transformó el receptor abstracto en un blanco molecular definido.

Debates

¿La ocupación determina completamente la respuesta?

La teoría simple de ocupación predice que el efecto sigue la ocupación del receptor, pero la existencia de receptores de reserva y respuestas máximas dependientes del tejido demostró que la ocupación y el efecto no son idénticos, lo que motivó modelos de eficacia y operacionales (transductores) que separan la unión del acoplamiento estímulo-respuesta.

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

¿Qué es la afinidad en una interacción fármaco-receptor?

La afinidad es la tendencia de un fármaco a unirse a su receptor; se cuantifica mediante la constante de disociación de equilibrio, donde un valor más bajo indica una unión más fuerte y, por lo tanto, una mayor afinidad.

¿Por qué un fármaco puede ocupar receptores sin producir un efecto máximo?

Porque la producción de un efecto también requiere eficacia y un acoplamiento eficiente de la activación del receptor a una respuesta posterior; la afinidad rige la unión, pero la magnitud del efecto resultante depende de factores farmacodinámicos adicionales.