Interacciones y Unión Fármaco-Receptor

Una interacción fármaco-receptor es la unión reversible (o a veces covalente) de una molécula de fármaco a un receptor macromolecular específico, el evento que inicia la acción farmacológica. La química de esta unión —su afinidad, su complementariedad molecular y el cambio conformacional que produce— determina si un fármaco se comporta como agonista, antagonista o modulador, y su potencia.

Definition

Una interacción fármaco-receptor es la unión de un fármaco (ligando) a una macromolécula receptora específica, caracterizada por una afinidad (la constante de disociación en equilibrio, Kd) y una eficacia intrínseca que, en conjunto, determinan la respuesta farmacológica.

Scope

Este tema abarca la base fisicoquímica de la unión de fármacos a receptores: la afinidad y la constante de disociación en equilibrio, la descripción de la unión por acción de masas (ocupación), la distinción entre afinidad y eficacia, los tipos de ligando (agonista, antagonista, agonista parcial e inverso) y los parámetros de unión utilizados para cuantificar estas interacciones. Se trata de una entrada de referencia mecanicista y no aborda la dosificación ni la selección de la terapia.

Core questions

• ¿Con qué fuerza se une un fármaco a su receptor y cómo se mide esa afinidad?
• ¿Cuál es la diferencia entre afinidad y eficacia?
• ¿Cómo describe la ley de acción de masas la ocupación del receptor?
• ¿Qué tipos de relación ligando-receptor existen (agonista, antagonista, parcial, inverso)?
• ¿En qué se diferencian la unión competitiva y no competitiva en su efecto sobre la respuesta?

Key concepts

• Afinidad y la constante de disociación (Kd)
• Ley de acción de masas y ocupación del receptor
• Eficacia y actividad intrínseca
• Agonista, antagonista, agonista parcial, agonista inverso
• Unión competitiva versus no competitiva
• Sitios alostéricos versus ortostéricos
• Unión de radioligandos y estimación de Kd/Bmax

Key theories

Teoría de la ocupación de la acción farmacológica

La respuesta se relaciona con la fracción de receptores que ocupa un fármaco, descrita por el equilibrio de acción de masas entre el fármaco libre, el receptor libre y el complejo fármaco-receptor; lo que produce la afinidad (Kd) como un parámetro de unión fundamental.

Modelo operacional (afinidad vs. eficacia)

Black y Leff formalizaron la separación de la afinidad de unión de un ligando de su eficacia —la capacidad de producir una respuesta una vez unido— de modo que dos fármacos de igual afinidad pueden diferir en su efecto máximo, explicando el agonismo parcial cuantitativamente.

Mechanisms

La unión está impulsada por interacciones moleculares complementarias —enlaces de hidrógeno, contactos iónicos e hidrofóbicos, y complementariedad de forma— entre el fármaco y un sitio definido en el receptor. Según la ley de acción de masas, el fármaco libre y el receptor libre se asocian para formar un complejo fármaco-receptor, y la constante de disociación en equilibrio (Kd) mide la afinidad de la interacción. La ocupación del receptor es necesaria pero no suficiente para el efecto: la eficacia intrínseca del fármaco determina cuánta respuesta produce un nivel dado de ocupación, razón por la cual el modelo operacional de Black y Leff separa la afinidad de la eficacia. Los agonistas se unen y activan; los antagonistas se unen sin activar y bloquean el acceso del agonista (competitivamente) o alteran el receptor de forma no competitiva; los agonistas parciales producen un efecto submaximal; los agonistas inversos reducen la actividad constitutiva. Los ligandos alostéricos se unen a un sitio distinto del sitio endógeno (ortostérico) y modulan la respuesta, un mecanismo central en la farmacología de receptores moderna.

Clinical relevance

La afinidad de unión y la eficacia explican por qué los fármacos que actúan sobre el mismo receptor difieren en potencia y en si lo activan o lo bloquean, y son la base de cómo se caracterizan y optimizan las moléculas candidatas en la química medicinal. El contenido aquí es mecanicista y educativo y no constituye una guía de prescripción o dosificación.

Evidence & guidelines

Los términos de unión cuantitativos (afinidad, Kd, eficacia, definiciones de agonista y antagonista) siguen la nomenclatura estandarizada de la IUPHAR; la relación de Cheng-Prusoff es el método convencional para convertir una IC50 inhibitoria en una constante de afinidad en la unión por competición.

History

La idea del receptor se originó con Langley y Ehrlich, y A. J. Clark aplicó la ley de acción de masas para cuantificar la acción de los fármacos en las décadas de 1920 y 1930. Stephenson introdujo el concepto de eficacia en 1956 para explicar el agonismo parcial, y el modelo operacional de Black y Leff de 1983 unió la afinidad y la eficacia en un único marco cuantitativo que sigue siendo estándar.

Debates

¿La ocupación del receptor predice el efecto del fármaco?

La teoría clásica de la ocupación vincula la respuesta a la fracción de receptores unidos, pero la necesidad de invocar la eficacia y los 'receptores de reserva' demuestra que la ocupación por sí sola es un predictor incompleto; el modelo operacional concilia la unión con la relación concentración-efecto observada.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre afinidad y eficacia?

La afinidad describe con qué fuerza un fármaco se une a su receptor (capturada por la constante de disociación Kd), mientras que la eficacia describe con qué efectividad el fármaco produce una respuesta una vez unido. Dos fármacos pueden compartir la misma afinidad y, sin embargo, diferir en eficacia, como ocurre con un agonista parcial frente a uno completo.

¿Qué es un antagonista competitivo?

Un antagonista competitivo se une al mismo sitio que el agonista sin activar el receptor, por lo que puede ser superado aumentando la concentración del agonista; esto desplaza la curva de concentración-respuesta del agonista hacia la derecha.