Interacciones y Unión Fármaco-Receptor
Las interacciones fármaco-receptor son los eventos moleculares a través de los cuales la mayoría de los fármacos producen sus efectos: un fármaco (ligando) se asocia físicamente con una diana macromolecular específica, generalmente una proteína, y esa asociación se traduce en una respuesta biológica. Esta área reúne los principios que describen cómo los fármacos reconocen sus dianas, con qué fuerza y selectividad se unen, y cómo la unión se acopla al efecto.
Definition
La interacción fármaco-receptor es la asociación reversible (o, menos comúnmente, irreversible) entre una molécula de fármaco y un sitio de unión específico en una macromolécula diana, caracterizada por su afinidad, selectividad y la forma en que la ocupación del sitio se transduce en un efecto medible.
Scope
Esta área abarca la unión de fármacos a receptores y dianas macromoleculares relacionadas, incluyendo la base química del reconocimiento, la descripción cuantitativa de la afinidad y la ocupación, la cinética de asociación y disociación, y la distinción entre sitios que compiten por el mismo locus (ortostéricos) y sitios que actúan en loci distintos (alostéricos). Se enmarca como farmacodinámica fundamental y trata la unión como el paso inicial que determina la acción farmacológica posterior; no proporciona instrucciones de dosificación o tratamiento.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué determina si un fármaco se une a un receptor dado y con qué fuerza lo hace?
- ¿Cómo se relaciona la fracción de receptores ocupados con la concentración de fármaco libre?
- ¿Cómo influyen las velocidades de unión y desunión en el curso temporal y la persistencia de una interacción?
- ¿En qué se diferencian los sitios ortostéricos y alostéricos en la forma en que influyen en el comportamiento del receptor?
- ¿Cómo interfiere un antagonista con la unión o la acción de un agonista?
Key concepts
- Afinidad
- Selectividad y especificidad
- Ocupación del receptor
- Constantes de velocidad de asociación y disociación
- Constante de disociación en equilibrio (Kd)
- Sitios ortostéricos versus alostéricos
- Agonista, antagonista y agonista parcial
- Eficacia y actividad intrínseca
Key theories
- Teoría de la ocupación
- La visión clásica de que la magnitud del efecto de un fármaco es una función de la fracción de receptores que ocupa, con un efecto máximo a plena ocupación; posteriormente refinada para separar la unión (afinidad) de la capacidad de producir una respuesta (eficacia).
- Modelo operacional del agonismo
- Un marco que vincula la concentración del agonista, la ocupación del receptor y la respuesta tisular a través de una medida operacional de la eficacia, permitiendo estimar la afinidad y la eficacia sin asumir una relación fija entre la ocupación y el efecto.
Mechanisms
Un fármaco debe primero alcanzar su diana y luego formar un complejo con un sitio de unión definido a través de fuerzas no covalentes como interacciones iónicas, de puente de hidrógeno, de van der Waals e hidrofóbicas; la unión covalente ocurre en una minoría de agentes y tiende a ser de larga duración. La fuerza del complejo resultante es su afinidad, expresada como la constante de disociación en equilibrio, y el grado en que un fármaco se une a su sitio previsto en lugar de a otros es su selectividad. La unión por sí sola no es suficiente para un efecto: la ocupación debe acoplarse a un cambio conformacional o de señalización, y la eficiencia de ese acoplamiento distingue a los agonistas, que estabilizan los estados activos, de los antagonistas, que ocupan el sitio sin activarlo. El marco clásico de ocupación y su refinamiento operacional describen cómo la proporción de receptores ocupados se correlaciona con la magnitud de la respuesta.
Clinical relevance
Los conceptos en esta área sustentan cómo se entienden y comparan la selectividad, la potencia y la duración de la acción de los fármacos, e informan la interpretación de los datos de unión y de concentración-respuesta en farmacología. Describen la base molecular de la acción de los fármacos a un nivel de referencia y no son una guía para seleccionar o dosificar ninguna terapia específica.
Evidence & guidelines
Los principios aquí se establecen a través de la farmacología de laboratorio y se codifican en textos de referencia estándar, más que a través de ensayos clínicos; la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR) mantiene la nomenclatura de consenso para los receptores y para los términos cuantitativos utilizados para describir las interacciones fármaco-receptor.
History
La farmacología cuantitativa de receptores surgió de la idea de principios del siglo XX, asociada con Langley y Ehrlich y formalizada por A. J. Clark, de que los fármacos actúan ocupando sustancias receptivas específicas en proporción a un equilibrio de acción de masas. La introducción de la eficacia y el concepto de receptores de reserva por Stephenson en 1956 separó la unión de la respuesta, y el modelo operacional de Black y Leff de 1983 proporcionó una forma general de estimar la afinidad y la eficacia a partir de datos de concentración-respuesta. Los análisis posteriores de Colquhoun aclararon cómo la unión, la activación (gating), la afinidad y la eficacia se relacionan a nivel de mecanismos de receptor único.
Debates
- ¿La ocupación por sí sola determina el efecto?
- La teoría temprana de la ocupación asumía que el efecto era proporcional a la fracción de receptores unidos, pero el descubrimiento de receptores de reserva y de agonistas parciales demostró que la unión y la capacidad de provocar una respuesta son distintas, lo que motivó los conceptos separados de afinidad y eficacia.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre afinidad y eficacia?
- La afinidad describe con qué fuerza un fármaco se une a su receptor, mientras que la eficacia describe con qué efectividad el fármaco unido produce una respuesta; un fármaco puede unirse fuertemente y, sin embargo, producir poco o ningún efecto, como ocurre con los antagonistas.
- ¿Son reversibles todas las interacciones fármaco-receptor?
- La mayoría son reversibles, mantenidas unidas por fuerzas no covalentes, de modo que el fármaco finalmente se disocia; una minoría forma enlaces covalentes, lo que produce efectos mucho más duraderos y, a veces, efectivamente irreversibles.