Tipos de receptores y señalización de proteínas G

Los receptores de fármacos se agrupan en un pequeño número de superfamilias estructurales y funcionales, cada una con un modo característico de transducción de señales. La más grande y sobre la que actúan más fármacos es la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), cuya arquitectura de siete dominios transmembrana acopla la unión del ligando a las proteínas G intracelulares y a los segundos mensajeros; las otras clases principales son los canales iónicos regulados por ligando, los receptores ligados a enzimas (cinasas) y los receptores nucleares intracelulares.

Definition

La farmacología de receptores es el estudio de las clases estructurales de receptores de fármacos y los mecanismos de transducción de señales —notablemente la cascada de señalización de receptores acoplados a proteínas G— mediante los cuales la activación del receptor se convierte en una respuesta celular y fisiológica.

Scope

Este tema examina las principales superfamilias de receptores y su lógica de transducción de señales, con énfasis en los GPCR y la señalización de proteínas G. Cubre la clasificación de receptores, el ciclo de las proteínas G y las cascadas de segundos mensajeros, el contraste temporal entre la señalización ionotrópica rápida y la metabotrópica más lenta, y conceptos como la modulación alostérica, el agonismo sesgado y la desensibilización. Es una entrada de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cuáles son las principales superfamilias de receptores y en qué se diferencian?
• ¿Cómo transducen una señal a través de la membrana los receptores acoplados a proteínas G?
• ¿Qué segundos mensajeros transportan la señal dentro de la célula?
• ¿Por qué los receptores de canales iónicos actúan en milisegundos mientras que los GPCR y los receptores nucleares actúan más lentamente?
• ¿Qué son el agonismo sesgado y la modulación alostérica, y por qué son importantes para el diseño de fármacos?

Key concepts

• Superfamilias de receptores (GPCR, canal iónico regulado por ligando, ligado a cinasa, nuclear)
• Arquitectura de siete dominios transmembrana (7TM)
• Proteínas G heterotriméricas (Gs, Gi, Gq)
• Segundos mensajeros (cAMP, IP3, diacilglicerol, calcio)
• Señalización ionotrópica versus metabotrópica
• Modulación alostérica y agonismo sesgado
• Desensibilización e internalización del receptor

Key theories

Complejo ternario y selección conformacional

La activación de los GPCR se describe mediante equilibrios entre el ligando, el receptor y la proteína G en los que los agonistas estabilizan las conformaciones activas del receptor; las extensiones de este modelo explican la actividad constitutiva, el agonismo inverso y la señalización sesgada.

Mechanisms

Los receptores se agrupan según cómo transducen las señales. Los canales iónicos regulados por ligando (receptores ionotrópicos) abren un poro en milisegundos tras la unión, produciendo una señalización sináptica rápida. Los GPCR (receptores metabotrópicos, de siete dominios transmembrana) acoplan la unión del agonista a una proteína G heterotrimérica, cuyas subunidades alfa y beta-gamma modulan luego las enzimas y los canales efectores: Gs estimula y Gi inhibe la adenilil ciclasa para establecer los niveles de AMP cíclico, mientras que Gq activa la fosfolipasa C para generar inositol trisfosfato y diacilglicerol y liberar calcio intracelular. Los receptores ligados a cinasas transducen señales mediante cascadas de fosforilación, y los receptores nucleares se unen a ligandos lipofílicos intracelularmente y actúan como factores de transcripción regulados por ligando durante horas. Kenakin y Miller describen los GPCR como proteínas conformacionalmente flexibles cuyos ligandos pueden estabilizar distintos estados activos, la base de la modulación alostérica y el agonismo sesgado; la activación sostenida desencadena la desensibilización e internalización que limitan y reconfiguran la respuesta.

Clinical relevance

Una gran parte de los fármacos comercializados actúan a través de los GPCR y las otras superfamilias de receptores, por lo que comprender la clase de transducción de señales ayuda a explicar por qué los fármacos tienen perfiles de efecto y cursos temporales particulares. Esta entrada es descriptiva y educativa y no proporciona recomendaciones de tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

La nomenclatura y clasificación de receptores siguen el marco de la Guía de Farmacología de la IUPHAR/BPS y la terminología de farmacología cuantitativa de la IUPHAR; los detalles mecanicistas se consolidan en las referencias farmacológicas estándar.

History

La disección bioquímica de la señalización de proteínas G por Rodbell y Gilman en las décadas de 1970 y 1980, y la clonación y caracterización estructural de los GPCR adrenérgicos y otros por Lefkowitz y Kobilka, establecieron el panorama molecular de la transducción de señales de receptores. Estos avances, reconocidos con los Premios Nobel en 1994 y 2012, transformaron la farmacología de receptores de una ciencia fenomenológica a una molecular y sustentaron los conceptos modernos de señalización alostérica y sesgada.

Debates

¿Puede el agonismo sesgado producir fármacos más seguros?

Los ligandos que activan selectivamente algunas vías descendentes de un receptor mientras preservan otras prometen separar la señalización terapéutica de la adversa, pero la traducción de la señalización sesgada en el laboratorio a un beneficio clínico fiable sigue siendo objeto de debate.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

¿Qué hace que los receptores acoplados a proteínas G sean dianas farmacológicas tan comunes?

Los GPCR forman la superfamilia de receptores más grande, se encuentran en la superficie celular donde los fármacos pueden alcanzarlos y controlan muchos sistemas fisiológicos a través de una señalización versátil de segundos mensajeros, lo que los convierte en dianas accesibles y de gran impacto.

¿En qué se diferencia un canal iónico regulado por ligando de un GPCR?

Un canal iónico regulado por ligando abre un poro directamente en milisegundos tras la unión (señalización rápida, ionotrópica), mientras que un GPCR funciona indirectamente a través de proteínas G y segundos mensajeros en una escala de tiempo más lenta (señalización metabotrópica).