Firmas de expresión génica y marcadores pronósticos

Una firma de expresión génica es un conjunto definido de genes cuyo patrón de expresión combinado proporciona información sobre un estado biológico, como el curso probable de una enfermedad. En oncología, las firmas multigénicas derivadas de mediciones cuantitativas de expresión se utilizan como marcadores pronósticos que resumen la biología tumoral en una estimación de riesgo.

Definition

Una firma de expresión génica es un patrón multigénico de expresión, medido cuantitativamente, que se asocia con un resultado o fenotipo definido; cuando se utiliza para estimar el curso natural de la enfermedad, sirve como marcador pronóstico.

Scope

Este tema aborda cómo se derivan las firmas multigénicas a partir de datos de expresión, la distinción entre marcadores pronósticos y predictivos, los pasos de validación necesarios antes de que una firma sea clínicamente creíble, y las firmas de cáncer de mama de referencia como ilustraciones del concepto. Se tratan las firmas como un tema metodológico y de evidencia, no como una fuente de decisiones de tratamiento individuales.

Core questions

• ¿Cómo se deriva una firma multigénica y se reduce a una puntuación de riesgo?
• ¿Cuál es la diferencia entre un marcador pronóstico y uno predictivo?
• ¿Qué validación se necesita antes de que una firma sea fiable?
• ¿Cómo se relacionan las firmas con la plataforma subyacente de medición de la expresión?

Key concepts

• Firma multigénica
• Marcadores pronósticos versus predictivos
• Puntuación de riesgo y clasificación
• Entrenamiento y validación independiente
• Sobreajuste y reproducibilidad

Mechanisms

Las firmas se construyen midiendo la expresión de muchos genes en muestras con resultados conocidos, y luego utilizando el aprendizaje estadístico para seleccionar un subconjunto de genes y ponderaciones que mejor separen los grupos de resultados; el resultado es un clasificador o una puntuación de riesgo continua. Debido a que tales modelos pueden ajustarse al ruido en los datos de entrenamiento, la validación independiente en cohortes separadas es esencial, y un marcador que estima el resultado independientemente de la terapia (pronóstico) se distingue de uno que predice el beneficio de un tratamiento específico (predictivo). La firma de cáncer de mama de 70 genes (van 't Veer et al., 2002) y la puntuación de recurrencia de 21 genes (Paik et al., 2004) son ejemplos fundamentales derivados de esta manera, y la evaluación prospectiva (Cardoso et al., 2016) ilustra el nivel de evidencia necesario para respaldar el uso clínico.

Clinical relevance

Las firmas de expresión se reportan como información pronóstica en algunos cánceres, y comprender su derivación y validación es parte de la evaluación de dichos informes. Esta entrada explica la metodología y la evidencia detrás de las firmas; no recomienda pruebas, umbrales o tratamientos específicos, los cuales dependen de ensayos validados y guías clínicas aplicadas por los médicos.

Evidence & guidelines

El concepto se fundamenta en la firma de 70 genes (van 't Veer et al., 2002) y la puntuación de recurrencia de 21 genes (Paik et al., 2004), con una evaluación prospectiva de una estrategia guiada por firmas reportada en un ensayo aleatorizado (Cardoso et al., 2016). Estos trabajos también ilustran la progresión desde el descubrimiento hasta la validación independiente y prospectiva.

History

La idea de que los patrones de expresión podrían predecir el resultado se demostró en el cáncer de mama a principios de la década de 2000, primero con la firma de 70 genes (van 't Veer et al., 2002) y luego con la puntuación de recurrencia de 21 genes (Paik et al., 2004). Ensayos prospectivos posteriores, como la evaluación de la firma de 70 genes (Cardoso et al., 2016), abordaron si actuar sobre una firma mejora la toma de decisiones.

Debates

¿Cuánta validación es suficiente antes de que una firma sea fiable?

Las firmas derivadas mediante aprendizaje estadístico corren el riesgo de sobreajuste y pueden no reproducirse en nuevas cohortes, por lo que se requiere una validación independiente e idealmente prospectiva antes de que una firma se considere creíble; la cantidad de evidencia suficiente sigue siendo una pregunta activa.

Key figures

• Laura van 't Veer
• Soonmyung Paik
• Fatima Cardoso

Seminal works

• vantveer-2002
• paik-2004
• cardoso-2016

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un marcador pronóstico y uno predictivo?

Un marcador pronóstico estima el curso probable de la enfermedad independientemente del tratamiento, mientras que un marcador predictivo estima si es probable que un paciente se beneficie de una terapia particular; una única firma puede ser uno, el otro o ambos, y esto debe establecerse mediante diseños de estudio apropiados.

¿Por qué debe validarse una firma génica en cohortes independientes?

Las firmas se derivan ajustando modelos a los datos, lo que puede capturar ruido específico del conjunto de entrenamiento; probar la firma en cohortes separadas demuestra si su asociación con el resultado es real y reproducible.