Estratificación poblacional y mezcla genética (admixture)

La estratificación poblacional es la presencia de diferencias sistemáticas en la ascendencia genética entre los grupos comparados en un estudio genético, y la mezcla genética (admixture) es la mezcla de ascendencias dentro de individuos de poblaciones previamente separadas. Ambas crean una estructura poblacional que puede confundir los estudios de asociación genética, generando vínculos espurios entre una variante y una enfermedad simplemente porque la frecuencia alélica y el riesgo de enfermedad difieren según la ascendencia.

Definition

La estratificación poblacional es un factor de confusión en un estudio de asociación genética causado por diferencias de ascendencia entre grupos, en el que las frecuencias alélicas y el riesgo de enfermedad varían en las subpoblaciones; la mezcla genética (admixture) es la presencia, dentro de los individuos, de ascendencia genética de dos o más poblaciones históricamente distintas, una fuente relacionada de estructura.

Scope

El tema abarca cómo surge la estructura poblacional, por qué confunde los estudios de asociación genética de casos y controles, y los principales métodos utilizados para detectarla y ajustarla. Se presenta como un tema metodológico en epidemiología genética —relacionado con la validez del estudio— y no como una declaración sobre la biología o la clasificación de los grupos de población humana.

Core questions

• ¿Los grupos comparados en un estudio genético provienen de la misma población subyacente?
• ¿Podría una aparente asociación variante-enfermedad explicarse por la ascendencia en lugar de la causalidad?
• ¿Cómo se puede detectar la estructura poblacional a partir de datos genéticos?
• ¿Cómo se pueden ajustar las pruebas de asociación para que la estructura no infle los falsos positivos?

Key concepts

• Confusión por ascendencia
• Estructura y subestructura poblacional
• Mezcla genética (admixture)
• Diferencias en la frecuencia alélica
• Control genómico
• Análisis de componentes principales de la ascendencia
• Modelos mixtos para el parentesco

Mechanisms

Si los casos y los controles en un estudio de asociación difieren en ascendencia, cualquier variante cuya frecuencia difiera entre esos grupos ancestrales aparecerá asociada con la enfermedad siempre que el riesgo de enfermedad también difiera entre los grupos, incluso cuando la variante no tenga un papel causal. Esto es un factor de confusión clásico, con la ascendencia genética como el factor de confusión. Los métodos lo abordan midiendo y ajustando la ascendencia: el control genómico reescala las estadísticas de prueba utilizando un factor de inflación estimado a partir de muchos marcadores; el análisis de componentes principales resume la ascendencia a partir de genotipos de todo el genoma e incluye esos componentes como covariables; y los modelos mixtos tienen en cuenta tanto la estructura amplia como el parentesco críptico. La mezcla genética (admixture), donde los individuos tienen ascendencia mixta, se puede manejar con enfoques relacionados que estiman la ascendencia local o global.

Clinical relevance

Controlar la estructura poblacional es esencial para la validez de la evidencia de asociación genética que informa la comprensión del riesgo de enfermedades crónicas, ya que la estratificación no controlada puede producir asociaciones falsas que desorienten la investigación posterior. Como tema de referencia, esta entrada explica una amenaza a la validez del estudio y cómo se aborda; no proporciona orientación para pruebas o interpretaciones genéticas individuales.

Epidemiology

La preocupación por la estratificación creció a medida que los estudios de asociación genética se ampliaron, porque incluso modestas diferencias de ascendencia entre casos y controles pueden inflar las tasas de falsos positivos en las muchas variantes probadas en un estudio de genoma completo. El desarrollo del control genómico y, posteriormente, el ajuste por componentes principales y modelos mixtos hicieron factibles los grandes estudios de asociación de múltiples ascendencias, manteniendo controladas las tasas de falsos positivos.

History

La conciencia de que la ascendencia podía confundir los estudios de asociación es anterior a la era genómica, pero las soluciones prácticas surgieron a finales de los años 90 y en los 2000. Pritchard y Rosenberg propusieron utilizar marcadores no ligados para detectar la estratificación, Devlin y Roeder introdujeron el control genómico para corregir las estadísticas de prueba infladas, y Price y sus colegas demostraron en 2006 que el análisis de componentes principales podía corregir eficientemente la estratificación en los estudios de asociación de genoma completo, un enfoque que se convirtió en práctica estándar.

Debates

¿Qué tan completamente puede el ajuste estadístico eliminar la confusión por ascendencia?

El control genómico, los componentes principales y los modelos mixtos reducen la inflación de la estructura poblacional, pero el debate continúa sobre la confusión residual de la estructura a pequeña escala o reciente y sobre qué tan bien estas correcciones se transfieren a través de poblaciones diversas y mezcladas.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Noah Rosenberg
• Bernie Devlin
• Kathryn Roeder
• Alkes Price
• David Reich

Seminal works

• pritchard-rosenberg-1999
• devlin-roeder-1999
• price-2006

Frequently asked questions

¿Por qué la estratificación poblacional causa asociaciones falsas?

Cuando los casos y los controles difieren en ascendencia, las variantes que simplemente difieren en frecuencia entre los grupos ancestrales pueden parecer asociadas con la enfermedad siempre que el riesgo de enfermedad también difiera por ascendencia, por lo que la asociación refleja la confusión por ascendencia en lugar de un efecto causal de la variante.

¿Cómo corrigen los estudios modernos la estructura poblacional?

Los enfoques comunes estiman la ascendencia a partir de datos de todo el genoma y la ajustan, por ejemplo, incluyendo los componentes principales de la ascendencia como covariables, aplicando el control genómico para reescalar las estadísticas de prueba o utilizando modelos mixtos que tienen en cuenta el parentesco y la estructura.