Antagonismo Competitivo y No Competitivo

Los antagonistas reducen el efecto de un agonista, pero lo hacen de maneras fundamentalmente diferentes. Un antagonista competitivo compite con el agonista por el mismo sitio y puede ser superado por una cantidad suficiente de agonista; un antagonista no competitivo desactiva la respuesta por otros medios y no puede ser simplemente superado. Distinguir ambos es un ejercicio clásico en farmacología de receptores.

Definition

El antagonismo competitivo es una inhibición reversible en la que el antagonista y el agonista compiten por el mismo sitio de unión, por lo que el aumento de la concentración del agonista puede superar completamente el bloqueo; el antagonismo no competitivo reduce la respuesta máxima alcanzable mediante un mecanismo que el agonista no puede superar por completo, ya sea a través de la ocupación irreversible del sitio o la acción en un sitio separado o un paso posterior.

Scope

Este tema abarca los dos modos principales de antagonismo de receptores —competitivo (reversible, superable) y no competitivo (incluyendo mecanismos ortostéricos irreversibles y ciertos alostéricos, generalmente insuperables)— y la forma en que cada uno remodela la curva de concentración-respuesta del agonista. Incluye el análisis cuantitativo utilizado para identificar el antagonismo competitivo. Se trata de farmacodinámica de referencia y no proporciona instrucciones de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo desplaza un antagonista competitivo la curva de concentración-respuesta del agonista?
• ¿Por qué un bloqueo competitivo puede superarse con más agonista, pero un bloqueo no competitivo no?
• ¿Qué distingue el antagonismo superable del insuperable?
• ¿Cómo se cuantifica y confirma experimentalmente el antagonismo competitivo?

Key concepts

• Antagonismo competitivo (superable)
• Antagonismo no competitivo (insuperable)
• Antagonismo ortostérico irreversible
• Desplazamiento paralelo de la curva hacia la derecha
• Depresión de la respuesta máxima
• Gráfico de Schild y pA2
• Reversibilidad de la unión

Key theories

Análisis de Schild

Un método cuantitativo en el que se analiza el desplazamiento hacia la derecha de la curva de concentración-respuesta del agonista producido por el aumento de las concentraciones del antagonista para confirmar el antagonismo competitivo y estimar la afinidad del antagonista (pA2).

Análisis operacional del antagonismo

Uso del modelo operacional del agonismo para interpretar cómo los antagonistas reversibles e insuperables alteran la posición y el máximo de las curvas de concentración-respuesta, distinguiendo los modos de antagonismo dentro de un marco unificado de eficacia.

Mechanisms

Un antagonista competitivo se une reversiblemente al mismo sitio que el agonista; debido a que ambos compiten por acción de masas, el aumento de la concentración del agonista restaura la ocupación y la respuesta máxima se mantiene, por lo que la curva de concentración-respuesta del agonista se desplaza hacia la derecha en paralelo sin una caída en su meseta —el sello distintivo del antagonismo superable. El tamaño de ese desplazamiento aumenta con la concentración del antagonista de una manera definida, lo que el análisis de Schild aprovecha para confirmar la competencia y estimar la afinidad del antagonista. El antagonismo no competitivo, por el contrario, reduce la respuesta máxima que el agonista puede producir. Esto ocurre cuando un antagonista se une al sitio ortostérico de forma irreversible (o se disocia tan lentamente que no puede ser desplazado dentro del experimento), eliminando una fracción de receptores del conjunto que el agonista puede utilizar, o cuando un antagonista actúa en un sitio separado o en un paso posterior, de modo que una mayor cantidad de agonista no puede restaurar completamente el efecto; dicho bloqueo se describe como insuperable y se refleja en un máximo de curva deprimido. Algunos agentes alostéricos que producen una fuerte modulación negativa también pueden parecer no competitivos.

Clinical relevance

La distinción entre competitivo y no competitivo explica por qué el efecto de algunos antagonistas puede superarse aumentando la disponibilidad del agonista, mientras que el de otros no, y es una forma estándar de caracterizar cómo actúa un antagonista en un sistema receptor. Estos son principios farmacológicos de nivel de referencia y no constituyen una guía para seleccionar, combinar o dosificar medicamentos.

Evidence & guidelines

El antagonismo se caracteriza mediante métodos de farmacología de laboratorio establecidos, principalmente el análisis de Schild y el análisis operacional de datos de concentración-respuesta; la terminología asociada está estandarizada por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR) y textos estándar, en lugar de por guías clínicas.

History

El estudio cuantitativo del antagonismo fue moldeado por el trabajo de Gaddum sobre fármacos competidores y por la introducción en 1947 por Schild de la escala pA y el análisis que lleva su nombre, lo que proporcionó a los farmacólogos una prueba rigurosa para el antagonismo competitivo y una medida de la afinidad del antagonista. El modelo operacional de Black y Leff proporcionó más tarde un marco general dentro del cual se podía interpretar tanto el antagonismo superable como el insuperable, y los análisis mecanicistas de Colquhoun conectaron estos comportamientos con la unión y el gating subyacentes de los receptores.

Debates

¿Un máximo deprimido es siempre antagonismo no competitivo?

Una caída en la respuesta máxima del agonista puede reflejar un bloqueo ortostérico irreversible o pseudo-irreversible, acción en un sitio separado o una fuerte modulación alostérica negativa; distinguir estos mecanismos entre sí, y de los artefactos de un equilibrio lento, requiere un trabajo cinético y analítico cuidadoso en lugar de solo la forma de la curva.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

¿Por qué un antagonista competitivo puede superarse con más agonista, pero uno no competitivo no?

Un antagonista competitivo ocupa el sitio del agonista de forma reversible, por lo que añadir más agonista lo desplaza y restaura la respuesta completa; un antagonista no competitivo elimina receptores de uso o actúa en otro lugar, por lo que un agonista adicional no puede recuperar completamente el efecto máximo.

¿Qué muestra un análisis de Schild?

Examina cuánto se desplaza la curva de concentración-respuesta del agonista hacia la derecha por el aumento de las concentraciones de un antagonista; una relación lineal definida confirma el antagonismo competitivo y proporciona una estimación de la afinidad del antagonista (pA2).