Modulación Alostérica y Efectos No Competitivos
No todos los fármacos que alteran el comportamiento de un receptor se unen donde lo hace el agonista natural. Los moduladores alostéricos se unen a un sitio distinto y remodelan el receptor desde un punto de vista diferente, ajustando la afinidad o la eficacia del agonista al alza o a la baja, en lugar de bloquearlo directamente. Esta es la base molecular de muchos efectos no competitivos.
Definition
La modulación alostérica es la alteración de la respuesta de un receptor a su ligando ortostérico (primario) causada por la unión de un segundo ligando en un sitio alostérico topográficamente distinto, lo que cambia la conformación del receptor y, por lo tanto, la afinidad y/o eficacia del ligando ortostérico.
Scope
Este tema abarca la unión en sitios alostéricos (no ortostéricos) y la modulación resultante de la función del receptor, incluyendo la modulación alostérica positiva y negativa, la cooperatividad que une ambos sitios, y el carácter saturable y dependiente de la sonda que distingue la acción alostérica de la acción competitiva simple. Se trata de farmacodinámica de referencia y no contiene pautas de dosificación. Es la contraparte en farmacología de receptores del concepto más amplio cubierto bajo la regulación alostérica de proteínas.
Core questions
- ¿Cómo cambia la función del receptor un ligando que se une lejos del sitio agonista?
- ¿Qué distingue la modulación alostérica positiva de la negativa?
- ¿Por qué los efectos alostéricos se saturan en lugar de crecer sin límite?
- ¿Cómo acopla la cooperatividad los sitios ortostérico y alostérico?
Key concepts
- Sitio alostérico (no ortostérico)
- Modulador alostérico positivo (PAM)
- Modulador alostérico negativo (NAM)
- Factor de cooperatividad
- Saturabilidad (efecto techo)
- Dependencia de la sonda
- Equilibrio de estado conformacional
Key theories
- Modelo de transición alostérica (MWC)
- El modelo de Monod-Wyman-Changeux en el que una proteína preexiste en estados conformacionales interconvertibles y los ligandos actúan desplazando el equilibrio entre ellos, proporcionando la base conceptual para el comportamiento alostérico.
- Modelo de complejo ternario alostérico
- El marco de la farmacología de receptores que describe un complejo de receptor, ligando ortostérico y modulador alostérico en el que un factor de cooperatividad cuantifica cómo cada ligando altera la unión y el efecto del otro.
Mechanisms
Un modulador alostérico se une a un sitio espacialmente separado del sitio ocupado por el ligando natural (ortostérico) del receptor. Dado que el receptor es una única molécula conectada, la ocupación del sitio alostérico estabiliza una conformación diferente, lo que a su vez cambia cómo se une el ligando ortostérico o cuán eficazmente su unión produce una respuesta, un efecto transmitido a través de la cooperatividad entre los dos sitios. Cuando el cambio favorece al ligando ortostérico, el modulador es un modulador alostérico positivo; cuando se opone a él, un modulador alostérico negativo. Dos características marcan la acción alostérica: su efecto es saturable, porque una vez que el sitio alostérico está lleno, la modulación alcanza un límite máximo en lugar de aumentar sin límite, y puede ser dependiente de la sonda, lo que significa que el mismo modulador puede afectar a diferentes ligandos ortostéricos en distintos grados. El modelo de Monod-Wyman-Changeux lo enmarca en términos de desplazar un equilibrio preexistente entre las conformaciones del receptor, y el modelo de complejo ternario alostérico lo formaliza con un factor de cooperatividad explícito.
Clinical relevance
La modulación alostérica es de interés porque un modulador puede ajustar finamente, en lugar de cambiar completamente, la actividad de un receptor, y su límite máximo saturable y su dependencia de la presencia del ligando natural le confieren propiedades farmacológicas distintas de las de los agonistas y antagonistas ortostéricos. Estos son puntos mecanísticos de nivel de referencia y no constituyen una guía para la prescripción o dosificación.
Evidence & guidelines
La terminología para los moduladores alostéricos y los modelos utilizados para cuantificar la cooperatividad están codificados dentro de la farmacología de laboratorio y de receptores y estandarizados a través de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR), en lugar de mediante guías clínicas.
History
El concepto de alostería surgió en la enzimología con el modelo de Monod-Wyman-Changeux de 1965, que explicaba la unión cooperativa de ligandos a través de equilibrios de estados conformacionales. Su traslación a la farmacología de receptores, desarrollada extensamente por Christopoulos, Kenakin y otros, estableció el modelo de complejo ternario alostérico y el lenguaje de modulación positiva y negativa, cooperatividad y dependencia de la sonda utilizado para describir fármacos que actúan en sitios no ortostéricos.
Key figures
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
- Arthur Christopoulos
- Terry Kenakin
Related topics
Seminal works
- monod-1965
- christopoulos-kenakin-2002
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia un modulador alostérico de un antagonista competitivo?
- Un antagonista competitivo se une al mismo sitio que el agonista y lo bloquea directamente, mientras que un modulador alostérico se une a un sitio separado y cambia la unión o el efecto del agonista indirectamente; su acción también alcanza un límite máximo una vez que el sitio alostérico está saturado.
- ¿Por qué se dice que los efectos alostéricos son saturables?
- Porque hay un número limitado de sitios alostéricos; una vez que todos están ocupados, añadir más modulador no produce ningún cambio adicional, por lo que el efecto se estabiliza en lugar de aumentar indefinidamente.