Agonismo, Antagonismo y Agonismo Parcial

Los fármacos que se unen al mismo receptor pueden actuar de maneras opuestas. Un agonista activa el receptor y produce una respuesta; un antagonista se une sin activarlo y bloquea la acción de los agonistas; un agonista parcial activa el receptor, pero solo puede producir una respuesta submaximal incluso con una ocupación completa. Estas categorías, junto con el agonismo inverso, clasifican los fármacos según el efecto de su unión en la actividad del receptor.

Definition

Un agonista se une y activa un receptor para producir una respuesta; un antagonista se une sin activar y reduce el efecto de los agonistas; un agonista parcial se une y activa el receptor, pero produce solo un efecto submaximal; un agonista inverso reduce la actividad constitutiva (independiente del agonista) del receptor por debajo del nivel basal.

Scope

Este tema define el agonismo completo, parcial e inverso, así como el antagonismo competitivo y no competitivo, explica la base molecular de cada uno en términos de afinidad y eficacia, y describe cómo se manifiestan en las curvas dosis-respuesta. Es una entrada de referencia y educativa y no recomienda agentes o tratamientos específicos.

Core questions

• ¿Qué distingue a un agonista, un antagonista y un agonista parcial a nivel molecular?
• ¿En qué se diferencian el antagonismo competitivo y no competitivo (y reversible frente a irreversible)?
• ¿Por qué un agonista parcial puede actuar como antagonista en presencia de un agonista completo?
• ¿Qué es un agonista inverso y qué implica sobre la actividad constitutiva del receptor?

Key concepts

• Agonista completo
• Agonista parcial
• Antagonista (competitivo y no competitivo)
• Antagonismo reversible frente a irreversible
• Agonista inverso y actividad constitutiva
• Bloqueo superable frente a insuperable
• Agonismo sesgado (selectividad funcional)
• Análisis de Schild

Key theories

Modelos de receptor de dos estados (y extendidos)

Los receptores se modelan como existentes en equilibrio entre conformaciones inactivas y activas; los agonistas se unen preferentemente y estabilizan el estado activo, los antagonistas se unen sin desplazar el equilibrio, los agonistas parciales lo desplazan incompletamente, y los agonistas inversos estabilizan el estado inactivo, lo que explica todo el espectro de la eficacia del ligando, incluidos los efectos sobre la actividad constitutiva.

Clasificación operativa del agonismo

El modelo operativo de Black y Leff expresa el comportamiento agonista a través de la afinidad y un término transductor (eficacia), de modo que el agonismo completo, el agonismo parcial y el antagonismo emergen como un continuo de valores de eficacia en lugar de categorías rígidamente separadas.

Mechanisms

Los ligandos en un receptor difieren en eficacia. Un agonista completo tiene alta eficacia y estabiliza la conformación activa del receptor, produciendo la respuesta tisular máxima; un agonista parcial tiene una eficacia intermedia y no puede producir la respuesta máxima incluso con una ocupación completa, por lo que, en presencia de un agonista completo, disminuye el efecto global y se comporta como un antagonista parcial. Un antagonista competitivo se une reversiblemente al mismo sitio, tiene eficacia cero y desplaza la curva concentración-respuesta del agonista hacia la derecha de manera superable (la base del análisis de Schild); un antagonista no competitivo o irreversible deprime la respuesta máxima. Un agonista inverso reduce la actividad del receptor por debajo de la línea de base constitutiva. El reconocimiento del agonismo sesgado (biased agonism), en el que un ligando activa algunas vías de señalización posteriores (por ejemplo, la señalización de proteínas G frente a la de arrestina) más que otras, refinó la dicotomía simple agonista-antagonista. Las definiciones estandarizadas de estos términos son mantenidas por la nomenclatura farmacológica internacional.

Clinical relevance

Clasificar un fármaco como agonista, antagonista, agonista parcial o agonista inverso describe cómo modificará la actividad de su diana en relación con la señalización endógena, por ejemplo, si imita, bloquea o sustituye parcialmente a un mediador natural. Esta entrada es conceptual y educativa y no proporciona orientación sobre la selección o dosificación de dichos fármacos.

Evidence & guidelines

El Comité de Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Fármacos de la IUPHAR define agonista, agonista parcial, agonista inverso y antagonista, así como los símbolos utilizados en el análisis de potencia antagonista (como pA2), proporcionando la terminología estandarizada para clasificar la acción de los fármacos en los receptores.

History

Ariens (actividad intrínseca) y Stephenson (eficacia) en la década de 1950 proporcionaron la base conceptual para distinguir los agonistas completos de los parciales y de los antagonistas. Schild desarrolló el análisis cuantitativo del antagonismo competitivo, y el trabajo de Black sobre los antagonistas de receptores demostró la importancia terapéutica del bloqueo selectivo. El posterior descubrimiento de la actividad constitutiva del receptor introdujo el agonismo inverso, y los estudios de señalización dependiente de arrestina realizados por Lefkowitz y sus colegas establecieron el agonismo sesgado como un refinamiento adicional de la clasificación.

Debates

¿Cuán real y útil es el agonismo sesgado?

Los ligandos pueden activar preferentemente algunas vías de señalización posteriores sobre otras en el mismo receptor, lo que sugiere una vía para separar los efectos deseados de los no deseados, pero cuantificar el sesgo de manera robusta y traducirlo en resultados predecibles sigue siendo metodológicamente controvertido.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

¿Cómo puede un agonista parcial actuar también como antagonista?

Debido a que ocupa los receptores pero produce solo un efecto submaximal, un agonista parcial compite con un agonista completo por los mismos sitios; en presencia del agonista completo, disminuye la respuesta global, por lo que se comporta funcionalmente como un antagonista, aunque siga produciendo algún efecto por sí mismo.

¿Qué es un agonista inverso?

Un agonista inverso se une a un receptor que tiene cierta actividad basal (constitutiva) y reduce esa actividad por debajo de su nivel de reposo, produciendo un efecto opuesto en dirección al de un agonista en lugar de simplemente bloquear la acción agonista.