Metilación de histonas

La metilación de histonas es la adición de uno a tres grupos metilo a residuos de lisina o arginina en las proteínas histonas. A diferencia de la acetilación, no altera la carga de las histonas y no es uniformemente activadora o represora: su efecto depende del residuo modificado y de la cantidad de grupos metilo añadidos, lo que la convierte en una marca ricamente informativa que es leída por proteínas efectoras especializadas.

Definition

La metilación de histonas es la adición enzimática y reversible de grupos metilo a residuos de lisina o arginina de las histonas, produciendo marcas cuyo significado transcripcional depende del residuo modificado y del grado de metilación, y que son interpretadas por dominios lectores específicos.

Scope

Esta entrada abarca la metilación de lisina y arginina de las histonas, el significado de las marcas dependiente de la posición y el estado (por ejemplo, la metilación de H3K4 frente a H3K9 o H3K27), las enzimas 'escritoras' y 'borradoras', y cómo las proteínas 'lectoras' interpretan las marcas. Tiene un carácter educativo y de referencia, y no constituye una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo depende el significado de una marca metilo de la posición del residuo y del grado de metilación?
• ¿Qué marcas se asocian con la cromatina activa frente a la reprimida?
• ¿Qué enzimas añaden y eliminan la metilación de lisina y arginina?
• ¿Cómo distinguen los dominios lectores los estados de mono-, di- y tri-metilación?

Key concepts

• Metilación de lisina (mono-, di-, tri-)
• Metilación de arginina
• Metilación de H3K4 (activa)
• Metilación de H3K9 y H3K27 (represora)
• Histona metiltransferasas ('escritoras')
• Histona desmetilasas ('borradoras')
• Dominios lectores Cromodominio, Tudor y PHD

Mechanisms

Los grupos metilo se transfieren de la S-adenosilmetionina a las cadenas laterales de lisina o arginina mediante histona metiltransferasas. Dado que la metilación no altera la carga, sus consecuencias se interpretan indirectamente: proteínas efectoras que poseen cromodominios, dominios Tudor, dedos PHD y módulos relacionados se unen a residuos metilados específicos y reclutan complejos activadores o represores. Diferentes sitios conllevan distintos significados por defecto: la metilación en H3K4 se asocia ampliamente con promotores activos, mientras que la metilación en H3K9 y H3K27 marca regiones reprimidas y heterocromáticas; y el número de grupos metilo (mono-, di- o tri-) afina aún más el reconocimiento. Las marcas son revertidas por histona desmetilasas, lo que hace que la metilación sea dinámica en lugar de permanente.

Clinical relevance

Las histona metiltransferasas y desmetilasas se estudian como reguladores del desarrollo y como dianas farmacológicas de investigación, y la desregulación de la metilación de histonas se describe en cánceres y trastornos del desarrollo. Esta entrada proporciona información descriptiva y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La interpretación de la metilación de histonas dependiente de la posición y el grado, la organización 'escritor-lector-borrador', y la existencia de histona desmetilasas están bien establecidas en revisiones de Greer y Shi y de Black y colaboradores; la reversibilidad de la metilación de arginina fue dilucidada por trabajos como el de Wang y colaboradores sobre PAD4. La asignación funcional precisa de los sitios de metilación menos estudiados continúa siendo refinada.

History

La metilación de histonas se conocía bioquímicamente desde hacía décadas, pero fue recontextualizada a principios de la década de 2000 cuando se demostró que las metiltransferasas depositaban marcas sitio-específicas vinculadas a estados de cromatina definidos, y de nuevo cuando la suposición largamente sostenida de que la metilación era irreversible fue refutada por el descubrimiento de las histona desmetilasas. Estos hallazgos establecieron la metilación como un componente dinámico, legible y reversible del sistema de modificación de histonas.

Debates

¿Es la metilación de histonas instructiva o meramente correlacionada con el estado de la cromatina?

Las marcas metilo sitio-específicas se correlacionan fuertemente con estados activos o reprimidos, pero si una marca dada instruye el estado o es una consecuencia posterior de la actividad transcripcional depende del residuo y del contexto, y sigue siendo objeto de debate.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

¿Es la metilación de histonas activadora o represora?

Puede ser ambas cosas. El efecto depende del residuo metilado y de la cantidad de grupos metilo añadidos; por ejemplo, la metilación de H3K4 se asocia con la cromatina activa, mientras que la metilación de H3K9 y H3K27 se asocia con la represión.

¿Puede revertirse la metilación de histonas?

Sí. Aunque antes se consideraba permanente, la metilación de histonas es eliminada por enzimas histona desmetilasas, lo que la convierte en una marca dinámica y reversible.