Replicación del ADN y Propagación de Marcas

La replicación del ADN es el momento de mayor desafío para la memoria epigenética: a medida que la horquilla avanza, los nucleosomas son desplazados, las histonas parentales se dividen entre las dos hebras hijas y la metilación del ADN se vuelve transitoriamente hemimetilada. La forma en que las marcas de cromatina se copian o restauran durante y después de la replicación determina si los estados de expresión sobreviven a la siguiente generación celular.

Definition

La propagación de marcas en la replicación del ADN es el conjunto de procesos mediante los cuales la metilación del ADN y las modificaciones de histonas se copian o se restablecen en las hebras hijas recién replicadas, de modo que el estado de la cromatina parental se hereda en lugar de perderse.

Scope

Este tema abarca los eventos moleculares que ocurren en y detrás de la horquilla de replicación y que propagan la información epigenética: la metilación de mantenimiento del ADN en los sitios CpG recién copiados, el reciclaje y la segregación de las histonas parentales, y la restauración de las modificaciones de histonas en la cromatina hija. Es un tema de referencia en biología molecular y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo se copia la metilación del ADN a la nueva hebra en los sitios hemimetilados después de la replicación?
• ¿Cómo se reciclan y distribuyen las histonas parentales entre las dos hebras hijas?
• ¿Cómo se restauran las modificaciones de histonas, que no se copian por plantilla, a su densidad completa antes de la siguiente división?

Key concepts

• Reconocimiento de CpG hemimetilado
• Metiltransferasa de mantenimiento DNMT1 y UHRF1
• Reciclaje y deposición de histonas
• Segregación simétrica de histonas parentales
• Restauración de modificaciones detrás de la horquilla
• Tiempo de replicación y estado de la cromatina

Key theories

Siembra de la restauración de marcas por histonas recicladas

Las histonas parentales modificadas se reciclan en ambas hebras hijas durante la replicación, donde sirven como 'semillas'; las enzimas 'escritoras' (writer enzymes) reconocen la marca residual y la copian en histonas nuevas adyacentes, restaurando el patrón de modificación, un mecanismo propuesto para heredar estados basados en histonas que no se copian directamente por plantilla.

Mechanisms

La replicación semiconservadora del ADN deja cada nuevo sitio CpG hemimetilado; la metiltransferasa de mantenimiento DNMT1, reclutada a través de UHRF1 que se une al ADN hemimetilado, copia el patrón de metilación a la hebra hija. En cuanto a las histonas, los nucleosomas parentales son desalojados delante de la horquilla y sus componentes se reciclan en ambas hebras hijas, mezclados con histonas recién sintetizadas, en gran parte sin modificar, lo que reduce a la mitad la densidad local de cualquier modificación. La maquinaria asociada al replisoma ayuda a distribuir las histonas parentales de forma aproximadamente simétrica a las dos hebras, y las enzimas 'escritoras' (writer enzymes) restablecen las modificaciones utilizando las histonas recicladas como plantillas. El mantenimiento de la metilación del ADN y la restauración de histonas acoplada a la replicación permiten conjuntamente que el estado de la cromatina parental se reconstituya antes del siguiente ciclo celular.

Clinical relevance

Los errores en la metilación de mantenimiento y el ensamblaje de la cromatina acoplado a la replicación se discuten en relación con la inestabilidad genómica y las enfermedades, y el tema forma parte de la educación fundamental sobre cómo se mantienen fieles los estados de cromatina heredables. Describe procesos moleculares y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

History

La idea de que la metilación del ADN podría copiarse en sitios hemimetilados se propuso cuando se describieron por primera vez los patrones de metilación, y se corroboró con la identificación de la actividad de la metiltransferasa de mantenimiento y, posteriormente, de UHRF1 como el 'lector' (reader) que recluta a DNMT1 al ADN hemimetilado. Paralelamente, décadas de trabajo sobre el ensamblaje de la cromatina aclararon cómo se reciclan las histonas parentales en la horquilla, y estudios más recientes abordan cómo se controla su distribución a las dos hebras hijas.

Debates

¿Cuán simétrica es la segregación de histonas parentales y es relevante para la memoria?

Si las histonas parentales recicladas se distribuyen por igual a ambas hebras hijas, y cuán fuertemente la asimetría podría sesgar la herencia de los estados de la cromatina, es una cuestión activa estudiada a través de los componentes del replisoma que influyen en la deposición de histonas.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

¿Cómo se copia la metilación del ADN cuando una célula se divide?

Después de la replicación, cada sitio está hemimetilado; UHRF1 reconoce el ADN hemimetilado y recluta la metiltransferasa de mantenimiento DNMT1, que añade metilación a la nueva hebra para que coincida con el patrón parental.

Si las modificaciones de histonas no se copian por plantilla, ¿cómo se heredan?

Las histonas parentales modificadas se reciclan en las hebras hijas y actúan como 'semillas'; las enzimas 'escritoras' (writer enzymes) reconocen las marcas residuales y las copian en histonas nuevas adyacentes, restaurando el patrón antes de la siguiente división.