Metiltransferasas de ADN y Enzimas TET

Las metiltransferasas de ADN (DNMTs) incorporan la marca metilo en la citosina, mientras que las enzimas TET (translocación diez-once) inician su eliminación mediante la oxidación de la 5-metilcitosina. Conjuntamente, constituyen la maquinaria de escritura y borrado de la metilación del ADN: las enzimas DNMT3 establecen nuevos patrones de novo, DNMT1 los mantiene a través de la replicación, y las enzimas TET proporcionan una vía activa para la desmetilación.

Definition

Las metiltransferasas de ADN son enzimas que transfieren un grupo metilo a la citosina para establecer o mantener la metilación del ADN, mientras que las enzimas TET son dioxigenasas que oxidan la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina y otros productos, iniciando la desmetilación activa del ADN.

Scope

La entrada abarca la familia DNMT (roles de novo frente a mantenimiento) y la familia TET (oxidación de 5-metilcitosina hacia la desmetilación), y cómo sus actividades opuestas establecen y restablecen los patrones de metilación del ADN. Tiene un carácter educativo y de referencia, y no proporciona dosificaciones terapéuticas ni consejos individualizados.

Core questions

• ¿Cómo difieren en función las metiltransferasas de novo y de mantenimiento?
• ¿Cómo se copia un patrón de metilación después de la replicación del ADN?
• ¿Cómo inician las enzimas TET la eliminación de la metilación de la citosina?
• ¿Qué es la 5-hidroximetilcitosina y por qué es importante?

Key concepts

• DNMT1 (metiltransferasa de mantenimiento)
• DNMT3A y DNMT3B (metiltransferasas de novo)
• Reconocimiento de ADN hemimetilado
• Dioxigenasas TET1/TET2/TET3
• 5-hidroximetilcitosina
• Desmetilación activa versus pasiva

Mechanisms

DNMT3A y DNMT3B establecen nuevos patrones de metilación (de novo) durante el desarrollo, transfiriendo grupos metilo de la S-adenosilmetionina a citosinas previamente no metiladas; la pérdida de estas enzimas es incompatible con el desarrollo mamífero normal. DNMT1 actúa como la enzima de mantenimiento, reconociendo preferentemente los sitios CpG hemimetilados generados por la replicación y restaurando la metilación simétrica, copiando así los patrones a las células hijas. Las enzimas TET (TET1, TET2, TET3) oxidan la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina y, posteriormente, a otras bases oxidadas; estas pueden ser eliminadas y reemplazadas por citosina no modificada mediante la reparación por escisión de bases, lo que proporciona una vía de desmetilación activa, mientras que la falta de mantenimiento de la metilación durante la replicación provoca una desmetilación pasiva. Las actividades opuestas de escritura y borrado, en conjunto, hacen de la metilación del ADN una marca dinámica y reajustable.

Clinical relevance

Los genes DNMT y TET se encuentran recurrentemente alterados en neoplasias hematológicas y otras malignidades y se estudian como dianas farmacológicas de investigación, y su actividad moldea los metilomas interpretados en estudios epigenómicos. Esta entrada describe sus roles moleculares como material de referencia y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Evidence & guidelines

La división del trabajo de las DNMT en de novo y mantenimiento fue establecida por Okano y colaboradores, y la función de desmetilación de las enzimas TET fue revelada por la identificación de la producción de 5-hidroximetilcitosina por Tahiliani y colaboradores, y corroborada por Ito y colaboradores. Revisiones de Bird y de Smith y Meissner integran estas enzimas en el ciclo de metilación más amplio; los detalles mecanísticos de la desmetilación impulsada por TET en contextos específicos continúan siendo refinados.

History

El concepto de metiltransferasa de mantenimiento precedió largamente a la identificación molecular de las enzimas; la clonación de DNMT1 y luego de las enzimas DNMT3 de novo en la década de 1990 definió la maquinaria de escritura. El antiguo enigma de cómo se borra activamente la metilación se resolvió a partir de 2009, cuando se demostró que TET1 oxida la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina, revelando una ruta de desmetilación enzimática y una nueva base modificada en el genoma.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre las metiltransferasas de novo y de mantenimiento?

Las enzimas de novo (DNMT3A y DNMT3B) añaden metilación a citosinas previamente no metiladas para establecer nuevos patrones, mientras que la enzima de mantenimiento (DNMT1) copia la metilación existente en la nueva hebra después de la replicación del ADN.

¿Cómo eliminan las enzimas TET la metilación del ADN?

Las enzimas TET oxidan la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina y a otras formas oxidadas; estas pueden ser reparadas de nuevo a citosina no modificada, proporcionando una vía de desmetilación activa, o la metilación puede perderse pasivamente si no se mantiene durante la replicación.