Diseño e Interpretación de Ensayos Clínicos

El diseño y la interpretación de los ensayos clínicos se refieren a cómo se estructuran los ensayos de medicamentos para obtener estimaciones imparciales del efecto y cómo deben interpretarse sus resultados. La aleatorización, el cegamiento, un tamaño de muestra adecuado y un análisis preespecificado son las características del diseño que hacen que la respuesta de un ensayo sea fiable, y comprenderlas es esencial para interpretar la literatura sobre la eficacia y seguridad de los fármacos.

Definition

Un ensayo clínico es un estudio prospectivo que asigna participantes a intervenciones, idealmente mediante aleatorización, para estimar el efecto de un tratamiento; su diseño y análisis determinan cuán libre de sesgo y azar es la estimación del efecto resultante.

Scope

Este tema abarca la arquitectura de los ensayos controlados —la aleatorización, el ocultamiento de la asignación, el cegamiento, la elección del grupo control y la definición de los resultados— y la interpretación de sus resultados, incluyendo las estimaciones del efecto, los intervalos de confianza, el análisis por intención de tratar y el encuadre de superioridad frente a no inferioridad. Es un tema metodológico y de referencia, no una guía para la prescripción.

Core questions

• ¿Cómo protegen la aleatorización, el ocultamiento de la asignación y el cegamiento un ensayo del sesgo?
• ¿Qué implica la elección del comparador y del resultado para la interpretación?
• ¿Cómo se leen el tamaño del efecto y la precisión a partir de las estimaciones y los intervalos de confianza?
• ¿Cómo salvaguardan la validez el análisis por intención de tratar y la preespecificación?
• ¿Qué distingue los diseños de superioridad, no inferioridad y equivalencia?

Key concepts

• Aleatorización y ocultamiento de la asignación
• Cegamiento (enmascaramiento)
• Selección del comparador y del resultado
• Análisis por intención de tratar
• Plan de análisis estadístico preespecificado
• Intervalos de confianza y estimaciones del efecto
• Diseños de superioridad frente a no inferioridad

Mechanisms

La aleatorización distribuye los factores de confusión conocidos y desconocidos de manera uniforme entre los grupos, y el ocultamiento de la asignación junto con el cegamiento impiden que la asignación influya en el reclutamiento, la atención o la evaluación de los resultados. Un plan de análisis estadístico preespecificado, fijado antes del descegamiento, protege contra las decisiones basadas en los datos, y el análisis por intención de tratar preserva el beneficio de la aleatorización al analizar a los participantes en sus grupos asignados. Los resultados se interpretan como una estimación del efecto con un intervalo de confianza que expresa la precisión. El marco interpretativo es importante: un ensayo de superioridad pregunta si un tratamiento es mejor, mientras que un ensayo de no inferioridad pregunta si no es inaceptablemente peor dentro de un margen predefinido, un diseño que —como enfatizan Mauri y D'Agostino— es fácil de malinterpretar. La declaración CONSORT estandariza cómo se informan todas estas características, y las herramientas de riesgo de sesgo como RoB 2 evalúan si se mantuvieron.

Clinical relevance

La lectura crítica de los ensayos sustenta las decisiones sobre qué medicamentos funcionan, para quién y con qué seguridad, y da forma a los juicios sobre formularios y guías. Este tema describe cómo se genera e interpreta la evidencia de los ensayos y apoya su evaluación; no es una fuente de decisiones de tratamiento individualizadas.

Evidence & guidelines

La realización y el informe de los ensayos se rigen por estándares ampliamente respaldados: la declaración CONSORT 2010 para informar ensayos aleatorizados de grupos paralelos, la guía sobre el contenido de los planes de análisis estadístico, y la herramienta Cochrane RoB 2 para evaluar el riesgo de sesgo. Estos son mantenidos por sus grupos desarrolladores y se actualizan periódicamente.

History

El ensayo controlado se estableció sobre una base moderna con el ensayo aleatorizado de estreptomicina para la tuberculosis del British Medical Research Council a finales de la década de 1940, el cual es ampliamente considerado un hito en la metodología de ensayos. Durante las décadas siguientes, la aleatorización, el cegamiento y el análisis por intención de tratar se convirtieron en estándar, y a partir de la década de 1990, los estándares de informe como CONSORT y la evaluación estructurada del riesgo de sesgo formalizaron cómo se describen y evalúan los ensayos.

Debates

¿Cómo deben diseñarse e interpretarse los ensayos de no inferioridad?

Los ensayos de no inferioridad dependen de un margen preespecificado y de la sensibilidad del ensayo; un margen mal elegido o un ensayo de baja calidad pueden hacer que un tratamiento inferior parezca aceptable, por lo que estos diseños requieren una interpretación cuidadosa.

Key figures

• Kenneth Schulz
• Douglas Altman
• David Moher
• Laura Mauri

Seminal works

• schulz-2010-consort
• mauri-2017
• sterne-2019-rob2

Frequently asked questions

¿Por qué se prefiere el análisis por intención de tratar?

Analizar a los participantes en los grupos a los que fueron aleatorizados preserva la comparabilidad que la aleatorización creó; excluir a los no adherentes puede reintroducir el sesgo que la aleatorización pretendía eliminar.

¿Qué prueba realmente un ensayo de no inferioridad?

Prueba si un nuevo tratamiento no es peor que un comparador por más de un margen preespecificado, en lugar de si es mejor; interpretarlo correctamente depende de que ese margen esté clínicamente justificado.