Regulación de ciclinas y CDK

Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son los motores que impulsan la progresión a través del ciclo celular, y son inertes a menos que se unan a sus compañeras reguladoras, las ciclinas. Dado que los niveles de ciclinas oscilan y capas adicionales de control modulan la actividad de las CDK, el ciclo celular avanza como una serie de transiciones ordenada y estrictamente regulada.

Definition

Las ciclinas son proteínas reguladoras cuyos niveles aumentan y disminuyen a lo largo del ciclo celular y que activan las quinasas dependientes de ciclinas (CDK); los complejos ciclina-CDK fosforilan sustratos que impulsan las transiciones entre las fases del ciclo celular, y su actividad está regulada por la abundancia de ciclinas, la fosforilación activadora e inhibidora, y las proteínas inhibidoras de CDK.

Scope

Esta entrada cubre los pares ciclina-CDK que impulsan cada fase del ciclo celular, los múltiples mecanismos que regulan la actividad de las CDK, el papel de los inhibidores de CDK y cómo esta maquinaria es el objetivo de las señales de punto de control que detienen el ciclo. Complementa la entrada sobre quinasas de punto de control y la respuesta al daño del ADN. Es una entrada de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo se combinan las ciclinas y las CDK para impulsar la progresión del ciclo celular?
• ¿Qué capas de regulación controlan la actividad de las CDK más allá de la unión a la ciclina?
• ¿Cómo restringen o ajustan los inhibidores de CDK el ciclo?
• ¿Cómo actúan los puntos de control sobre esta maquinaria para imponer la detención?

Key concepts

• Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
• Ciclinas y su abundancia cíclica
• Complejos ciclina-CDK para cada fase
• Fosforilación activadora e inhibidora
• Inhibidores de CDK (familias INK4 y Cip/Kip)
• Punto de restricción y compromiso G1/S
• Desregulación del motor del ciclo celular en el cáncer

Mechanisms

Una CDK es catalíticamente inactiva por sí misma y se activa cuando se une a una ciclina, requiriendo su actividad completa un control adicional a través de la fosforilación activadora e inhibidora (Morgan, 1995). Diferentes pares ciclina-CDK operan en fases sucesivas, y su activación ordenada, impulsada en parte por la síntesis y degradación periódica de las ciclinas, produce la progresión unidireccional del ciclo. Las proteínas inhibidoras de CDK de las familias INK4 y Cip/Kip restringen o modulan aún más la actividad, actuando como reguladores tanto negativos como, en algunos contextos, positivos de la progresión de G1 (Sherr & Roberts, 1999). Las señales de punto de control convergen en esta maquinaria, inhibiendo la actividad ciclina-CDK para detener el ciclo cuando se detecta daño, lo que vincula la regulación ciclina-CDK con la respuesta al daño del ADN (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

La desregulación de las ciclinas, las CDK y sus inhibidores es una característica frecuente del cáncer, en el que la pérdida del control normal impulsa la proliferación no programada, y la maquinaria ciclina-CDK es la base conceptual para las estrategias terapéuticas dirigidas a las CDK (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Esta entrada describe mecanismos y no constituye una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El contenido refleja revisiones fundamentales e integradoras de la regulación ciclina-CDK y su papel en el cáncer (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Es material de referencia mecanicista, no una guía de práctica clínica.

History

El descubrimiento de las ciclinas como proteínas que se acumulan y se destruyen abruptamente en cada ciclo, junto con la identificación de las quinasas dependientes de ciclinas que activan, reveló el motor que impulsa la división celular. Trabajos posteriores definieron la fosforilación reguladora y las familias de inhibidores de CDK, y demostraron que la alteración de esta maquinaria es fundamental en el cáncer (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

¿Por qué una CDK necesita una ciclina?

Una quinasa dependiente de ciclina es catalíticamente inactiva por sí misma; la unión a una ciclina compañera es necesaria para activarla, por lo que la disponibilidad periódica de ciclinas ayuda a determinar cuándo actúa cada quinasa.

¿Qué hacen los inhibidores de CDK?

Son proteínas que se unen y restringen los complejos ciclina-CDK, ayudando a imponer la detención o a ajustar la progresión, y su pérdida puede contribuir a la proliferación incontrolada.